胰岛素治疗已经证明了自己，应被作为治疗的基石

阿姆皮埃罗斯科瑞考斯基

胰岛素治疗已经证明了自己，应被作为治疗的基石

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据报道，高血糖症在伴有或不伴有糖尿病病史的内外科住院病人中占三分之一。在重症监护室（ICU）或者心脏手术后的病人中发生率更高，高达80%。以前认为这是与住院治疗中急性潜在疾病相关的附带现象，然而现在则把高血糖症看作是引起伴有危重或非危重疾病的患者不良后果的一个“贡献者”，即能引起更高的死亡率和某些特殊疾病的患病率。

使用胰岛素将血糖控制在一个合理的范围内的方案能够降低患病率和死亡率。在ICU的危重病人中，通过静脉输注(IV)胰岛素使血糖达标是一个更好的选择。由于静脉输注胰岛素半衰期短，我们可以快速的调整用药剂量去适应危重病人胰岛素敏感性的不同。对于大多数ICU的病人来说，胰岛素输注起始治疗的血糖水平应不超过10.0mmol/L(180mg/dL)，一旦静脉输注胰岛素治疗开始了，血糖水平应维持在6.1～10.0mmol/ L（110～180mg/dL）。对于那些非ICU的病人来说，最近的指南推荐皮下（SC）注射胰岛素为更好的治疗方式。对于2型糖尿病患者来说，基础-餐时胰岛素方案包括长效或中效胰岛素联合短效或速效胰岛素类似物，相比于单纯使用可调量性胰岛素持续输注装置，该方案控制血糖更安全有效，并能减少伤口感染、肺炎、菌血症、急性肾衰、呼吸衰竭等并发症的发生率。

胰岛素治疗改善血糖控制与应激性高血糖相关的激素和前炎症因子异常的改善有关，这些因素包括反向调节激素和前炎症转录因子的减少，可能还包括活性氧生成的减少。胰岛素治疗通过刺激一氧化氮的释放，诱导内皮型一氧化氮合成酶的表达引起血管舒张。胰岛素介导的脂解作用的抑制降低了循环中的游离脂肪酸水平，具有改善胰岛素敏感性的作用，同时还能抑制血小板聚集，减少血栓形成。医院中胰岛素治疗中担心的主要问题是低血糖，这已经在以将血糖控制到接近正常水平（80～110mg/dL）为目标的研究中被观察到。这种担心促使我们探索住院患者不引起低血糖的血糖管理的替代治疗方法。

天然GLP-1和GLP-1受体激动剂在内外科住院患者中的使用

和具有坚实的数据支撑的住院患者使用胰岛素治疗相比，只有极少数的研究去调查胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)在住院患者中的使用。这些研究大多是无对照的、开放的、短期的，且伴或不伴糖尿病病史的受试者人数很少（表1）。这些研究大部分以调查这些药物的安全性和有效性为首要目标，研究的假设为GLP-1输注会达到理想的血糖控制目标且没有低血糖风险。到目前为止，这些益处均没有被证实，而且在很多GLP-1治疗的患者中，用胰岛素进行急救治疗以达到和保持理想的血糖目标值是必须的，且和胰岛素治疗相比，低血糖的发生率并无差异。此外，该治疗额外增加了胃肠道副作用（恶心、呕吐、便秘）发生风险，发生率高达66%。

医院中GLP-1RAs在危重病人中的使用

外科手术患者

在一项小型研究中，20例患者（5例伴2型糖尿病）行冠状动脉旁路移植术，随机分为2组，比较两组的血糖控制和左心室功能。其中，10例（2例伴2型糖尿病）给予术前12小时开始输注GLP-1,剂量为1.5pmol/kg/min，并持续至术后48小时；另外10例（3例伴2型糖尿病）给予标准胰岛素治疗。标准治疗并没有明确界定，但包括静脉输注胰岛素治疗，每组各5例采用此方式。GLP-1组的结果显示其在术前和术中具有更好的血糖控制效果，但术后的血糖（BG）显示组间并无差异。此外，研究中组间的胰岛素水平、血流动力学参数或低血糖事件发生数均无差异。一半的GLP-1组患者在术后需外源性胰岛素治疗才能达到血糖控制的理想水平。在另一项研究中，20例未使用过胰岛素治疗的2型糖尿病患者在选择性冠脉搭桥术后随机给予GLP-1(3.6pmol/kg/min)或胰岛素治疗。当GLP-1组血糖大于7.77mmol/L,则给予胰岛素治疗。胰岛素组在术后的6小时内需要更大的胰岛素用量和更多的剂量调整。两组的平均血糖水平接近(7.9±0.3 vs.8.1±0.1mmol)，且低血糖发生率无明显差异。

心脏病患者

有一些研究针对急性心肌梗死并发严重心功能不全的病人和慢性充血性心衰的病人，主要调查研究GLP-1的输注对左心功能的影响。这些报告每份不仅提供了心血管参数，还提供血糖信息。然而，这些研究没有一个包括胰岛素的比较。在一项小型非随机化试验研究中，10例患者（5例患有2型糖尿病）除了接受标准化治疗外，还接受72小时GLP-1输注(1.2pmol/kg/min)，单纯标准治疗组有11例（4例患2型糖尿病）作为对照。GLP-1输注与血糖和胰岛素水平的降低有关，且能增强左室功能，但是一些非糖尿病患者则经历了低血糖反应及胃肠道副作用（厌食、恶心、呕吐、便秘等）。与之相似的是，在一项开放、非随机研究中，在12例（8例患2型糖尿病）慢性充血性心衰患者中，在接受标准化治疗的基础上给予6周GLP-1(1.25～2.5pmol/kg/min)输注，结果显示，与标准治疗组相比，GLP-1组有着更高的心血管参数，更低的血糖水平。然而，GLP-1组却有更多的低血糖事件和消化道不良反应发生。在另一项双盲交叉试验中，20例无糖尿病、NYHA分级为Ⅱ-Ⅲ级心衰和缺血性心脏病患者随机给予48小时的GLP-1或安慰剂输注。GLP-1输注导致更多的低血糖发生，8例患者发生，共9次(血糖＜3.5mmol/L)，相比之下，安慰剂组未发生低血糖。5名患者因严重的恶心、呕吐反应未能完成试验，因而也并未加入分析。和之前的研究结果相反的是，GLP-1对左室射血分数、舒张功能、心肌收缩功能并无有益的作用。

只有两个小型无对照的初步研究调查了GLP-1RAs在危重病人血糖控制中的应用。一个针对小儿烧伤无糖尿病患者的开放性研究比较了每12h皮下注射艾塞那肽5～10ug（n=6）和标准胰岛素强化治疗(n=18)之间的疗效和安全性差异。两组达到相似的血糖控制水平(130±28vs.138±25mg/ dL)。然而，艾塞那肽组的胰岛素给药剂量则明显低于另一组(22±14vs.76±11IU/人/天，P＜0.01)。三例接受艾塞那肽治疗的患者需要接受胰岛素皮下注射才能维持血糖达标。两组间血糖值相同，低血糖发生率也一致(0.38次/人/月)，胃肠道副作用未见报道。

在另一项试验性非随机、无对照、开放标签的试验中，评估了静脉输注艾塞那肽的安全性和疗效。40例心脏ICU的病人（75%患2型糖尿病），受试者接受艾塞那肽输注，起始30min(0.05ug/ min),后续24～48h(0.025ug/min)。将以往的采用静脉输注胰岛素，将血糖目标定为90～119mg/ dL(n=94)或100～140mg/dL(n=39)的个体作为对照，艾塞那肽组有着类似的平均稳态血糖和低血糖事件。艾塞那肽组平均稳态血糖(139±41mg/dL)和胰岛素治疗组(上述两组分别为115±36mg/dL和147±52mg/dL)类似。低血糖（BG＜70mg/ dL）据报道发生于10%的艾塞那肽组患者，相比之下，发生与21%和15%的胰岛素治疗组患者（P=0.27）。共有8人（20%）因艾塞那肽而出现了恶心症状，6人因不能耐受恶心症状要求提前退出试验。

院内GLP-1和GLP-1RAs治疗的安全问题

GLP-1和GLP-1RAs治疗和胃肠道不良反应的高发生率相关，正如大多数研究报道的那样（表1）。恶心和呕吐对有些感觉中枢变化的住院病人来说可能是潜在的危险，比如保持在仰卧位，或接受镇静剂治疗的患者，这些因素都会增加吸入性肺炎的患病率。除此之外，患胰腺炎的风险，虽然罕有报道GLP-1治疗与之相关，但对于那些腹部疼痛或术后肠梗阻的病人应谨慎使用。

G L P-1临床试验中报道的心率增加（2～5bmp）问题在几个住院患者研究中也被报道。心率增快的发生机制并未予以阐明，但至少在一个报告中把它归因于未检测到的低血糖的发生。尽管对于GLP-1RAs初步的安全性分析证实其倾向于减少心血管事件的发生，但需要长期的研究来确定这些变时性作用的临床相关性，尤其是危重病人。

现行的指南不推荐住院病人使用口服降糖药，这在一定程度上是因为缺乏疗效研究及安全顾虑。限制住院患者使用口服降糖药的一个主要问题就是，口服降糖药的起效延迟和不可预知性，因此无法快速达到血糖控制或随时调整剂量以满足急重病患者不断变化的需求。二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，以其较低的低血糖发生率和良好的耐受性，使之成为住院病人选择药物时一个很有吸引力的考虑对象。然而现在却没有关于这些药物用于住院病人的随机临床试验的研究报告。使用DPP-4抑制剂所担忧的问题是，一些临床前期试验中观察到其增加上呼吸道感染的频率。并未见到DPP-4抑制剂增加严重感染率的报道。但这项观察也提醒我们，对于免疫系统不健全的住院病人，比如经历实体器官移植的患者，在使用这些药物时应予以重视。

结论

由于艾塞那肽和西格列汀在2005～2006年获得批准，GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂已经被主要的糖尿病学术机构广泛的纳入临床实践和治疗指南，使之在门诊中应用。现在的问题是这些药物能否在住院病人中安全的使用，需要着重强调的是，这些药物都是新药，即使是门诊病人使用的长期安全性也需要时间去一步步确认。因此，建议在住院病人中常规使用这些药物还不成熟。

胰岛素治疗仍旧是住院病人伴有或不伴有危重疾病时达到和维持血糖控制的标准治疗方法。胰岛素作为一个广为人知的降糖药物，已在临床上应用了将近一个世纪。低血糖是胰岛素治疗的主要并发症，如果通过选择合适的静脉输注或者基础-餐时胰岛素方案，并定期监测血糖水平变化，根据临床实际及营养状况给予适时适量的剂量调整，低血糖在大多数情况下是可以避免的。

对于住院患者高血糖的管理，建议使用GLP-1治疗的理由包括，其理论上可以在低血糖低风险的前提下改善血糖控制，而且能够减少监测血糖和调整胰岛素用量的护理时间。迄今为止，这些小样本的研究表明，GLP-1控制血糖是优于安慰剂的，但并不优于胰岛素治疗（表1）。实际上，在一些试验中，有几乎50%的受试者需额外注射胰岛素才能达到和维持血糖稳定。相比于胰岛素治疗，GLP-1治疗的低血糖发生率并没有降低。而且，研究发现，在监测血糖频率和护理时间方面，GLP-1组和胰岛素组并无差异。

在糖尿病和高血糖管理方面，当新型药物在改善血糖控制和减少心血管并发症方面被证明是安全的时候，它们是很受欢迎的。对天然GLP-1的初步体会是，它很有前景，而且有着改善心衰患者和发生过急性缺血性心血管事件患者心功能的可能。当然，这还需要进一步的大样本的试验研究。这些有益的结果很有可能会扩大GLP-1RA和DPP-4抑制剂的应用。然而，只有当这些药物的安全性和有效性在大量的随机对照临床试验中被证实，它们才能被推荐为住院患者控制血糖的常规用药。

历史告诉我们，尽管一些药物是很有前景的，但长期和广泛的应用能够揭露那些我们不希望看到的，在某些情况下会危及人们生命的副作用，最终使得那些药物从临床淘汰出去。糖尿病管理中最近的例子发生在下面要介绍的噻唑烷二酮身上，它是一类能够有效降血糖及有着潜在的心血管益处的药物。然而，其中的曲格列酮自从被报道过偶尔导致致命性原发性肝衰竭后就从市场上下架了，而罗格列酮则是在缺血性心血管事件导致较高的死亡率被报道后,就被严格限制应用了。此外，越来越多的观察性研究和临床研究显示噻唑烷二酮和骨折的发生率增加有关。因此，只有当正规的已发表的研究证实了GLP-1RAs和DPP-4抑制剂在住院患者中应用的有效性和安全性，最好是通过循证医学观察到可靠的证据，它们才能得以被广泛认可。这里附上一句源自12世纪的名言：发光的不全是金子。

（李亚坤 编译 赵志刚 审校河南省人民医院内分泌代谢科 ）

10.3969/j.issn.1672-7851.2014.05.006

1.美国埃默里大学

2.美国匹兹堡大学