1例老年患者治疗用药合理性分析

张贇++++王忠壮++++许丽雯++++沈洁+++张明

摘 要 目的：通过分析1例接受中、西药物联合治疗的老年患者的用药过程，研讨用药合理性。方法：病例讨论。结果：发现抗菌药物选择存在不合理现象；抗凝、活血药物使用品种过多；中、西药物联合使用不当，导致药物不良反应发生。结论：治疗过程中安全、合理地用药十分重要，在联合使用中、西药物时应考虑到药物相互作用，必要时请临床药师事先介入，参与制定用药方案。

关键词 合理用药 药物相互作用 案例分析

中图分类号：R969.3 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）07-0013-04

One case study of rational administration in aged patient

ZHANG Yun1*， WANG Zhongzhuang2， XU Liwen1**， SHEN Jie1， ZHANG Ming1

（1. Department of Pharmacy， Longhua Hospital， Shanghai Traditional Chinese Medicine University， Shanghai 200232， China；

2. Department of Pharmacy， Changhai Hospital， Second Military Medical University， Shanghai 200433， China）

ABSTRACT Objective： To investigate and analyze the effect of rational use of traditional Chinese medicine （TCM） and chemical drugs on a typical aged patient. Methods： This case was discussed in detail. Results： There was an unreasonable use of antibiotics and too many kinds of anticoagulants drugs were used. The unreasonable combination of TCM and chemical drugs might more likely result in adverse reactions. Conclusion： It is very important to safely and reasonably use both TCM and chemical drugs in clinic. The interaction of TCM and chemical drugs should be considered when they are clinically used in combination. Clinical pharmacists should participate in the development of regiment in advance when necessary.

KEY WORDS rational administration； drug interactions； analysis of therapeutic regimens

上海中医药大学附属龙华医院系以中医为特色的综合性医院，用于治疗慢性病、老年病的中药品种较多，且往往联合西药即化学药物一起使用。目前，根据医院的特色，临床药师的工作已从最初的参与查房、关注药品不良反应发展到积极介入中、西药联合治疗，尤其是关注用药的合理性问题。本文报道笔者在会诊过程中遇到的1例老年患者治疗用药合理性问题及其分析、处置过程，供相关临床工作者参考。

1 病例概况

刘××，男，84岁，体重70 kg，2013年6月19日凌晨因“反复胸闷、心慌20余年，加重半年余”被收治入院。患者1985年出现剧烈左侧心痛，被确诊为急性下壁心肌梗死，经抢救后稳定。近20年来使用药物控制尚可，但近半年前开始出现反复胸闷、心慌加重，活动后加重明显，部位在胸骨后，无左臂内侧疼痛，胸闷加重时持续0.5 h以上，自服硝酸甘油缓解，无恶心和呕吐、无黑朦和晕厥，平时上楼梯2 ～ 3层尚可，夜间也无需高枕卧位。患者现口服地高辛0.125 mg、qd和阿司匹林75 mg、qd；血压尚可，未口服降压药；因双下肢动脉闭塞硬化症5年，现也在口服华法林2.5 mg、qd和辛伐他汀20 mg、qn；无高脂血症、无糖尿病，否认有吸烟史、否认有药物过敏史。

入院体检：神清、但精神欠振，血压184/78 mmHg，两肺呼吸音粗、可听及少许湿啰音。血常规检查：白细胞计数9.60×109/L，中性粒细胞百分比43.4%，血红蛋白158 g/L，血小板135×109/L。肝、肾功能指标：白蛋白41.8 g/L，血清肌酐114.1 μmol/L，谷丙转氨酶31 U/L，谷草转氨酶30 U/L。血脂水平：甘油三酯3.6 mmol/L，总胆固醇3.2 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.99 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇1.23 mmol/L，极低密度脂蛋白胆固醇0.93 mmol/L。其他：地高辛血药浓度0.84 ng/ml，国际标准化比率（international normalized ratio， INR）1.2。心电图检查显示：窦性心律（心率为62次/min）；I度房室传导阻滞（PR间期为0.22 s）。心脏超声检查显示：二尖瓣增厚钙化；主动脉瓣增厚钙化；二尖瓣、三尖瓣和主动脉瓣微量反流。颈动脉、下肢动脉B超检查：左侧颈动脉内膜增厚、供血降低、硬斑形成；双下肢动脉多发斑块形成，右下肢腘动脉阻塞。

入院诊断：冠状动脉粥样硬化；急性下壁心肌梗死后；心律失常（房性早搏、室性早搏、I度房室传导阻滞）；心功能不全（Ⅱ级）；双下肢动脉闭塞硬化症。

2 药物治疗过程

患者入院当天下午出现发热（38.5 °C），伴咳嗽、咳痰和气促，血中性粒细胞百分比增高（达77.0%），胸部CT检查显示两肺纹理增粗、左下肺有少许炎症，考虑为肺部感染，故经验性给予经静脉滴注头孢西丁2 g、bid抗感染，口服地高辛0.125 mg、qd强心，口服华法林2.5 mg、qd和阿司匹林25 mg、qd抗凝，经静脉滴注血塞通300 mg、qd活血，口服辛伐他汀20 mg、qn和汤药“软脉煎”（含黄芪、熟地、制首乌、补骨脂、当归、龙眼肉、党参、白术和甘草）调脂。入院第3天（6月21日），患者体温仍为38.5 °C，且白细胞计数为12.80×109/L、中性粒细胞百分比为82.0%、中性粒细胞计数为7.58×109/L、超敏C反应蛋白浓度为8.31 mg/L。考虑是抗感染治疗效果不佳，故将头孢西丁改为经静脉滴注美罗培南1 g、q8h。6月22日，患者高热（39 °C），血培养临时报告显示为革兰阳性菌，遂又将美罗培南改为经静脉滴注万古霉素0.5 g、bid。6月24日，患者体温和血象均有明显好转，3次血培养结果均为阴性。6月28日，患者全身皮肤出现散在红色皮疹、部分高出皮肤，体温38.6 °C，但血常规检查未见明显异常。皮肤科会诊意见为过敏性皮炎，遂停用血塞通并给予复方甘草酸苷注射剂抗过敏。7月3日，患者体温依然为38.7 °C。考虑到万古霉素的抗菌谱较窄，主要针对革兰阳性菌，且已用药9 d，故于当日加用针对革兰阴性菌的莫西沙星0.4 g、qd（经静脉滴注）。7月4日，患者出现高热（39.6 °C）、寒战、气促，给予吸氧；床边心电图显示室上性心动过速。因患者近期反复高热、出现皮疹，更换抗菌药物治疗后效果也不佳，所以决定请临床药师会诊。

临床药师会诊后认为，患者的血象转阴、体温平稳，表明前阶段的广谱抗菌药物治疗已覆盖患者的病原菌、感染已得到控制，暂不需用抗菌药物；发热、皮疹乃是过敏所致，停用复方甘草酸苷注射剂、阿司匹林及中药汤剂等药物。3 d后，患者无感染表现，皮疹减退，体温也较前下降。经临床药师再次会诊，考虑加用地塞米松5 mg、qd治疗（经静脉滴注）。3 d后，患者体温、皮疹均有明显好转，地塞米松用量减半。1周后，患者体温、血象正常，停用地塞米松。

3 药物治疗点评

3.1 抗菌药物选择及更换存在问题

3.1.1 起始用药

患者入院当天下午出现体温升高、血象异常，考虑为社区获得性肺炎（community acquired pneumonia， CAP），但初始治疗经验性选择头孢西丁不合理。《上海市<抗菌药物临床应用指导原则>实施细则（试行）》规定，头孢西丁为限制使用级抗菌药物，限用于胆道和腹腔感染。临床上很多医师将头孢西丁视为第二代头孢菌素类抗菌药物，但实际上其属于头霉素类抗菌药物，对厌氧菌作用强，中华医学会呼吸病学分会发布的《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》[1]中明确描述适用于常见病原体为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、混合感染（包括厌氧菌）、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体和呼吸道病毒等的需入院治疗、但不必收住ICU的患者。对本例患者初始经验性治疗的抗菌药物选择包括经静脉滴注第二代头孢菌素类抗菌药物或再联用大环内酯类抗菌药物、经静脉滴注喹诺酮类抗菌药物、经静脉滴注β-内酰胺类抗菌药物/β-内酰胺酶抑制剂（如阿莫西林/克拉维酸钾、氨苄西林/舒巴坦钠等）或再联用大环内酯类抗菌药物和经静脉滴注头孢噻肟（或头孢曲松）或再联用大环内酯类抗菌药物，实际宜选用头孢呋辛联用阿奇霉素，也可选用左氧氟沙星。

3.1.2 中间换药

美罗培南为广谱抗菌药物，可用于治疗多种革兰阳性和阴性需氧及厌氧菌所致肺炎，但对本例患者选用此药缺少培养及药敏试验的依据，且用量过大。根据患者入院时的血清肌酐值估算，其肌酐清除率为39.0 ml/min。参考《桑福德抗微生物治疗指南》[2]，美罗培南的剂量以经静脉滴注1 g、q12h比较合适。然而仅仅使用1 d，又换用万古霉素，后者适用于耐药革兰阳性菌、特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus， MRSA）所致的严重感染。2004年卫生部发布的《抗菌药物临床应用指导原则》中要求，对老年患者宜选用毒性低并具杀菌作用的抗菌药物，常用药物为β-内酰胺类抗菌药物，而毒性大的氨基糖苷类抗菌药物、万古霉素和去甲万古霉素等药物须尽可能避免使用，有明确使用指征时也应在严密观察下慎用，同时予于血药浓度监测并据此调整剂量，使给药方案个体化，以达到用药安全、有效的目的。本例患者年龄大、估算的肌酐清除率偏低，选用万古霉素发生不良反应的风险较大。临床药师建议，如有必要，可选用肾毒性较小的替考拉宁。

CAP经验性抗菌治疗主要针对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和非典型病原体，我国CAP中缺少确切MRSA的资料[3]。仅凭患者1次血培养显示阳性菌且尚不知是否MRSA就换用针对MRSA的万古霉素，缺乏用药依据。美罗培南可使用3 d以上，待细菌培养后有确切MRSA感染依据或疗效不佳时再考虑换药也不迟。此外，本例患者肾功能减退，选用万古霉素宜慎重，在符合适应证的前提下，还需根据肾功能减退程度调整用药剂量。本例患者为高龄患者，不仅应根据肾功能减退程度调整用药剂量，还应予于万古霉素血药浓度监测，并特别注意防范其耳、肾毒性。需要指出的是，临床上应重视细菌培养试验、提高留取标本的质量，这可为抗菌药物选择提供依据。本例患者住院时间较长，细菌培养仅有1次显示阳性结果且未做药敏试验，抗菌药物选择未严格按照经验性治疗规范进行。

3.2 抗凝和活血药物使用品种过多、药效差

选用中药汤剂的依据是患者舌红、苔薄白、脉弦细，证属气血亏虚，诊断为胸痹心痛病、气血亏虚型，治宜补气益血，用“软脉煎”加减，以黄芪、熟地为君药，益气补肾填精；以首乌、补骨脂为臣药补肾填精，以当归、龙眼肉为臣药益气养血，以党参、白术为臣药健脾益气；以甘草为佐使，调和诸药。有研究表明，“软脉煎”具有减轻颈动脉内膜-中层厚度、缩小动脉粥样硬化斑块和明显改善中医证候的作用[4]。

本例患者同时使用了4种抗凝或活血药物，包括西药华法林和阿司匹林以及中药血塞通和汤剂（两中药中都含有活血化瘀组分当归）。患者的INR为1.2、过低，加之有严重的动脉粥样硬化，容易出现血栓。一般推荐老年患者应采取与成年患者相同的INR目标值（2.0 ～ 3.0）[5]。现有研究提示，在华法林治疗的基础上加用阿司匹林并不能进一步降低卒中和心肌梗死的发生率，却会显著增加出血事件风险[5]。本例患者使用了过多的抗凝药物，但华法林和阿司匹林的剂量均未达到治疗剂量，导致INR控制不理想。临床药师认为，可逐渐加大华法林的剂量直至INR达标，同时逐步停用其他抗凝药物。

3.3 药品不良反应分析及应对措施

本例患者在使用万古霉素过程中出现了皮疹，但追溯患者的既往病史及询问其家人，患者没有发生过药物过敏反应。此次出现的过敏反应较为严重，且皮疹多出现在腰以上部位并以红斑为主，考虑有万古霉素引起的红人综合征可能。另外，也与多种药物联用有关，可能的原因有：

1）甘草-万古霉素相互作用。甘草可引起水钠潴留，使其他药物的消除减慢而引起蓄积。万古霉素使用近9 d、疗程长，第1次皮疹及高热的不良反应可能是由万古霉素蓄积引起的。此外，万古霉素输注过快也可导致出现红斑样或荨麻疹样反应，严重的可引起红人综合征。

2）甘草-强心苷-莫西沙星相互作用。甘草具有糖皮质激素样作用，能使血液中的钠离子滞留而钾离子却过多地被排除，导致血钾浓度下降[6]。在低血钾状态下使用强心苷会使心脏对强心苷的敏感性提高，容易诱发心律失常。莫西沙星可引起QT间期延长等不良反应，尤其在高龄或肾功能不全患者中易引起药物蓄积，提高不良反应风险。多种药物的联用使得对心脏的不良反应叠加，以至患者出现了心动过速的不良反应。

3）中药对肝酶的影响。黄芪可诱导肝酶CYP 3A4活性，使经此肝酶代谢的华法林的血药浓度降低、失去疗效，故应提高检测患者INR的频率。甘草酸二铵可抑制CYP 3A4活性[7]，提高经CYP 3A4代谢的辛伐他汀的血药浓度，提高其发生不良反应的几率。为此，建议将辛伐他汀换用为不经CYP 3A4代谢的普伐他汀。

4 患者出院用药教育

本例患者不是医务人员，对医药知识缺乏了解。因此，我们在对患者的出院用药教育中特别提出：患者高血压病史长，忌长期服用人参、黄芪和甘草；服用地高辛期间慎服含钙及可促进钙吸收的药物，如阿胶、石膏和牡蛎等；慎用含麻黄碱的药物，如呋麻滴鼻液和一些抗感冒药等；服用他汀类药物时忌饮用葡萄柚汁；服用华法林期间至少应每月检测1次INR，并观察皮下、口腔和鼻腔有无出血症状，同时不宜过量食用芒果、大蒜、生姜、洋葱、海带、西兰花、甘蓝和胡萝卜，否则可能对华法林的抗凝作用产生不利影响[5]。

5 结语

尽管进行了连续3年的“抗菌药物临床应用专项整治活动”，临床上在有关抗菌药物的品种和剂量选择上还是存在不少问题。此外，中、西药物联用容易导致发生药物相互作用，尤其是在老年患者共患多种疾病的情况下，临床用药更宜慎重。2011年3月1日开始实施的《医疗机构药事管理规定》第十七条规定，医疗机构应当建立由医师、临床药师和护士组成的临床治疗团队，开展临床合理用药工作。因此，临床上应在制定药物治疗方案前就让临床药师参与其中、取得后者的帮助，而不是在发生了问题后再请临床药师会诊、解决已经发生了的问题。

参考文献

[1] 中华医学会呼吸病学分会. 社区获得性肺炎诊断和治疗指南[J]. 中国实用乡村医生杂志， 2013， 20（2）： 11-15.

[2] 桑福德JP. 热病——桑福德抗微生物治疗指南（新译第40版）[M]. 范洪伟， 方卫纲，吴东， 等， 译. 北京： 中国协和医科大学出版社， 2011： 187-187.

[3] 陈百义， 管向东， 何礼贤， 等. 万古霉素临床应用中国专家共识（2011年版）[J]. 中国新药与临床杂志， 2011， 30（8）： 561-573.

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[6] 卢希平， 高鹏. 不能和强心苷联用的中药作用分析[J]. 现代中西医结合杂志， 2009， 18（17）： 2096-2097.

[7] 陈建， 贾晓斌， 范晨怡. 传统中药与化学药物的相互作用研究进展[J]. 中华中医药杂志， 2008， 23（9）： 810-814.

（收稿日期：2014-02-10）