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水相中铁催化吲哚(三氟甲基)羟基烷酸酯的绿色合成

2014-05-15刘森生皮单违周海峰邓张双

三峡大学学报(自然科学版) 2014年2期
关键词:三氟丙酮酸吲哚

姜 坤 刘森生 皮单违 周海峰 邓张双 邹 坤

(三峡大学 生物与制药学院 天然产物研究与利用湖北省重点实验室,湖北 宜昌 443002)

生物活性的吲哚(三氟甲基)羟基烷酸酯具有广泛的药用价值,如抗老年痴呆病原纤维形成特性[1].吲哚衍生物与α-三氟酮的Friedel-Crafts烷基化反应被认为是最直接、最方便的合成该类化合物的方法.自从Jøgesen等[2-4]首次报道该合成方法以来,一些类似的方法被开发,然而在这些报道的反应中,大都采用二氯甲烷、甲苯、乙醚等有机溶剂为反应介质,这些有机溶剂都具有毒性或易形成过氧化物等缺点.顺应绿色化学发展的要求,开发环境友好的合成方法具有重要的意义.

最近,Shibata等[5]报道了环境友好反应介质1,1,1,3,3-五氟丁烷中的类似反应,然而昂贵的价格限制了它的应用.本文报道了一种水相中铁催化的吲哚衍生物与3,3,3-三氟丙酮酸乙酯,或者4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯的Friedel-Crafts烷基化反应制备吲哚(三氟甲基)羟基烷酸酯的绿色合成方法,如图1所示.

图1 合成反应图

1 实验部分

1.1 主要仪器及试剂

1H NMR,13C NMR,19F NMR用Bruker Ultrashied TM 400MHz核磁共振仪测定;熔点用北京第三光学仪器厂生产的X4熔点仪测定,温度未经矫正.

铁催化剂、3,3,3-三氟丙酮酸乙酯、4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯和吲哚衍生物从梯希爱化成公司和百灵威公司购买,未进一步纯化直接使用;所用有机溶剂均为分析纯试剂,从国药集团化学试剂公司购买;实验所用水均为二次蒸馏水.

1.2 吲哚-α-三氟-α-羟基乙酸酯的合成

在10mL的施莱克试管中,加入乙酰丙酮铁(8.8 mg,0.025mmol),2-甲基吲哚1a(66mg,0.5mmol)和3,3,3-三氟丙酮酸乙酯2a(102mg,0.6mmol),将试管密封,然后用氮气置换3次,用注射器加入二次蒸馏水0.5mL,在25℃反应5h,TLC监测反应,反应完成后,加入5mL乙酸乙酯萃取3次,合并萃取液,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,柱层析分离得黄色固体3a(149mg,99%),熔点为75~76℃,1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.99(brs,1H),7.79(d,J=8.0 Hz,1H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),7.14-7.06(m,2H),4.46-4.29(m,2H),3.99(s,1H),2.48(s,3H),1.33(t,J=7.2Hz,3H);13C NMR(CDCl3,100 MHz):δ169.3,135.2,134.6,126.8,125.3,122.5,121.6,120.5,120.2,110.3,103.9,63.6,14.3,13.9;19F NMR(CDCl3,376.5MHz):δ -76.5(s,3F);与文献值相符[5].

1.3 吲哚-β-三氟-β-羟基丙酸酯的合成

在10mL的施莱克试管中,加入乙酰丙酮铁(8.8 mg,0.025mmol),2-甲基吲哚1a(66mg,0.5mmol)和4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯2b(184mg,1.0mmol),将试管密封,然后用氮气置换3次,用注射器加入二次蒸馏水0.5mL,在80℃反应24h,TLC监测反应,反应完成后,加入5mL乙酸乙酯萃取3次,合并萃取液,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,柱层析分离得黄色油状物4a(141mg,90%),1H NMR(CDCl3,400 MHz):δ7.95(brs,1H),7.72(d,J=7.6Hz,1H),7.23-7.19(m,1H),7.12-7.05(m,2H),5.39(s,1H),4.08-4.02(m,2H),3.52(d,J=16.0Hz,1H),3.23(d,J=16.4Hz,1H),2.55(s,3H),1.07(t,J=7.2Hz,3H);13C NMR(CDCl3,100MHz):δ 171.9,135.0,134.8,129.9,127.0,126.8,121.2,120.3,119.9,110.4,107.0,61.4,38.6,14.5,13.7;19F NMR(CDCl3,376.5MHz):δ -81.0;与文献值相符[6].

2 结果与讨论

首先对催化剂进行了筛选,以2-甲基吲哚1a与1.2当量的3,3,3-三氟丙酮酸乙酯2a为反应物,水为溶剂,25℃下反应5h,如表1所示,在没有催化剂存在的条件下,产率仅为68%,当加入0.025mmol的 FeCl2,FeBr3,Fe(OTf)2,Fe(OAc)2,Fe(acac)3时,产率提高到90%以上,在被筛选的铁催化剂中,Fe(acac)3的效率最高,产率达99%.为进一步评价水在该反应中的促进作用,接下来与常用的有机溶剂进行了对比,如甲苯(Tol)、二氯甲烷(DCM)、乙腈(CH3CN)、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF),为溶剂时,产率分别为96%,98%,76%,95%,73%.实验结果表明,与常规有机溶剂相比,水能够促进该反应的进行.

表1 反应条件的优化

在优化的反应条件下,以反应活性较高的3,3,3-三氟丙酮酸乙酯2a为反应物,对吲哚衍生物进行了考察,合成了不同吲哚基取代的α-三氟-α-羟基乙酸乙酯,如图2所示,当富电子的5-甲氧基吲哚、6-甲基吲哚和7-甲基吲哚为反应物时,分别以99%,94%,89%的产率得到3d,3e,3f;而相对缺电子的5-溴吲哚与3,3,3-三氟丙酮酸乙酯2a反应时,产物3c的产率为85%.

图2 吲哚-α-三氟-α-羟基乙酸酯的合成

基于铁催化吲哚衍生物与3,3,3-三氟丙酮酸乙酯2a在水相中优异的反应性能,尝试了反应活性较低的4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯2b与吲哚衍生物的反应,如表2所示,吲哚与1.5当量的2b在水相中,80℃反应24h,仅得到61%的产率,当2b的用量增加到2当量时,产率提高到90%.

表2 吲哚-β-三氟-β-羟基丙酸酯的合成

对于富电子的5-甲氧基吲哚、6-甲基吲哚和7-甲基吲哚,分别以95%,97%和86%的产率得到相应的吲哚-β-三氟-β-羟基丙酸乙酯产物4d,4e,4f;而缺电子的5-溴吲哚与4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯2b反应时,即使反应时间延长到96h,也只有71%的产率.

图3 吲哚衍生物与4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯的反应

3 结 论

本文报道了一种以廉价、无毒、高效的乙酰丙酮铁为催化剂,水为绿色反应介质,通过吲哚衍生物与3,3,3-三氟丙酮酸乙酯,或者4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯的Friedel-Crafts烷基化反应制备生物活性的吲哚(三氟甲基)羟基烷酸酯的环境友好的方法,该方法具有较高的实际应用价值.

[1]Sood A,Abid M,Hailemichael S,et al.Effect of Chirality of Small Molecule Organofluorine Inhibitors of Amyloid Self-assembly on Inhibitor Potency [J].Bioorg.Med.Chem.Lett.,2009,19:6931-6934.

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[3]Jensen K B,Thorhauge J,Hazell R G,et al.Catalytic Asymmetric Friedel-Crafts Alkylation ofβ,γ-unsaturatedα-ketoesters:Enantioselective Addition of Aromatic C-H Bonds to Alkenes[J].Angew.Chem.Int.Ed.,2001,40(1):160-163.

[4]Zhuang W,Gathergood N,Hazell R G,et al.Catalytic,Highly Enantioselective Friedel Crafts Reactions of Aromatic and Heteroaromatic Compounds to Trifluoropyruvate.a Simple Approach for the Formation of Optically Active Aromatic and Heteroaromatic Hydroxy Trifluoromethyl Esters[J].J.Org.Chem.,2001,66(3):1009-1013.

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