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丹红注射液联合依达拉奉治疗脑梗死50例

2014-05-13胡仁琳张细六李鸣华梅黄天志

医药导报 2014年8期
关键词:丹红达拉神经功能

胡仁琳,张细六,李鸣,华梅,黄天志

(武汉市第五医院神经内科,武汉 430050)

丹红注射液联合依达拉奉治疗脑梗死50例

胡仁琳,张细六,李鸣,华梅,黄天志

(武汉市第五医院神经内科,武汉 430050)

目的 观察丹红注射液联合依达拉奉对脑梗死患者血清高迁移率族蛋白-1(HMGB1)、中性粒细胞激活肽-78(ENA-78)水平的影响,并探讨其对脑梗死的脑保护作用机制。方法采用随机、对照、单盲的前瞻性研究,100例脑梗死患者按照随机数字法分为对照组50例和治疗组50例,将120例健康体检者作为正常组。对照组采用西医常规治疗方法加用丹红注射液40 mL,qd,静脉滴注,治疗组在此基础上加用依达拉奉30 mg,bid,静脉滴注,连续给药14 d。对照组和治疗组均检测治疗前后血清HMGB1和ENA-78水平;治疗前后神经功能缺损评分采用斯堪的纳维亚卒中量表(SSS)评分和BI指数[日常生活能力评定量表(ADL)评分]评定。结果发病后第1天,对照组和治疗组患者血清HMGB1、ENA-78水平均达峰值,继之出现缓慢下降。治疗后治疗组血清HMGB1、ENA-78含量均明显低于对照组(P<0.01)。治疗后第2周和第3周,治疗组患者ADL、SSS评分均高于对照组(P<0.01)。治疗前,脑梗死患者血清HMGB1水平与SSS、ADL评分均呈负相关(分别r=-0.962,r=-0.971,均P<0.01),血清HMGB1水平与ENA-78水平呈显著正相关(r=0.973,P<0.01)。结论血清HMGB1和ENA-78可能参与了脑梗死后急性期炎性反应过程。依达拉奉联合丹红注射液具有减轻脑梗死后继发炎症反应、保护脑细胞和提高患者神经功能的作用。

丹红注射液;依达拉奉;梗死,脑;高迁移率族蛋白;中性粒细胞激活肽

脑血管病为神经内科常见病,具有发病率高、致残率高、病死率高的特点[1]。研究表明,多种炎症细胞及其分泌的细胞因子均参与了脑卒中后缺血缺氧及再灌注的病理生理过程[2]。如何有效减轻神经功能缺损和卒中后炎性反应已成为目前研究的热点和难题。2011年6月至2013年7月,笔者采用前瞻性随机对照观察,探讨丹红注射液联合依达拉奉治疗脑梗死的疗效及对血清炎性因子高迁移率族蛋白-1(high mobility group box-1,HMGB1)和中性粒细胞激活肽-78 (epithelial neutrophil activating peptide-78,ENA-78)水平的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 我院神经内科住院脑梗死患者100例,其中男52例,女48例,年龄42~75岁,平均(59.82±7.44)岁。入选标准:经头颅CT和(或)MRI (平扫或DWI)检查确诊为前循环脑梗死,发病24 h内入院时行美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIH Stroke Scale,NIHSS)为7~17分,均未行溶栓治疗,均符合缺血性卒中的诊断标准[3],且发病48 h之内,常规行颈部血管超声检查,参照中国缺血性卒中亚型(Chinese ischemic stroke subclassification,CISS分型)为大动脉粥样硬化型[4]。排除标准:无症状性脑梗死,出血性梗死和脑出血,2型糖尿病、血液系统疾病、自身免疫疾病如系统性红斑狼疮和干燥综合征、甲状功能亢进症或甲状腺功能减退、结核病、肿瘤、严重肝肾疾病,近2周严重感染,妊娠者,有过敏体质患者。退出标准:①严重不良反应如严重皮疹、肝肾功能衰竭、过敏性休克等;②心脑血管病复发事件如心肌梗死、脑出血、脑梗死再发等;③不可预测的突发意外死亡。将100例脑梗死患者采用随机数字表法分为对照组和治疗组各50例。两组患者性别、年龄、血压、血糖、体质量指数、血脂、吸烟史、饮酒史、入院时NIHSS评分、白细胞计数(white blood cell,WBC)等均差异无统计学意义(均P>0.05),具有可比性。见表1。正常组为同期我院健康体检者120例,其中男58例,女62例,平均年龄(56.59±13.56)岁,各项体检均正常。所有研究对象用药均征得患者本人和家属同意,符合国家食品药品监督管理局新药试验伦理标准,获得我院伦理委员会一致通过,并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组和治疗组患者均予以脑梗死常规治疗,对照组加用丹红注射液(济南步长制药有限公司生产,批准文号:国药准字Z20026866,规格:每支10 mL)40 mL加入0.9%氯化钠注射液250 mL,qd,静脉滴注,疗程为14 d;治疗组在对照组基础上加用依达拉奉注射液(南京先声东元制药有限公司生产,批准文号:国药准字H20050280,规格:每支10 mg)30 mg加入0.9%氯化钠注射液100 mL,bid,静脉滴注,30 min内滴完,疗程为14 d。

表1 两组患者的临床资料比较 ±s

表1 两组患者的临床资料比较 ±s

组别例数性别男/例女/例年龄/岁收缩压舒张压mmHg体质量指数/ [kg·(m2)-1]空腹血糖/ (mmol·L-1)对照组50252559.94±7.17152.08±4.2688.36±2.4122.51±2.625.94±0.54治疗组50272359.70±7.77152.94±7.4690.16±7.6922.31±2.375.92±0.76组别总胆固醇三酰甘油低密度脂蛋白胆固醇高密度脂蛋白胆固醇(mmol·L-1)吸烟史饮酒史例NIHSS评分/分WBC/ (×109·L-1)对照组5.69±0.342.26±0.473.86±0.371.32±0.08393912.36±3.757.59±1.23治疗组5.81±0.652.16±0.483.84±0.611.33±0.25364112.96±3.587.64±1.29

1.3 生化检测方法 正常组于体检日清晨抽取空腹静脉血3 mL,脑梗死患者入院后第1天(治疗前)、第3天、第7天和第14天清晨抽取空腹静脉血5 mL,高速离心后分离出血清,保存于EP管中,置于-70℃冰箱冷冻备用。检测前常规需冻融,血清HMGB1、ENA-78含量测定采用酶联免疫吸附测定(emzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)双抗体夹心法,实验所需试剂盒均由武汉博士德生物工程有限公司提供,所需仪器为意大利产AZXM11-Alisei全自动酶标仪。严格按说明书进行操作,结果由酶标分析仪分析所得。此外,对照组和治疗组入院后第1天、第7天和第14天均抽血检测血常规,尿常规,肝、肾功能,血脂,心肌酶等。

1.4 临床神经科评分 采用NIHSS和斯堪的纳维亚卒中量表(scandinavian stroke scale,SSS)来评定神经功能缺损程度,日常生活能力评定量表(activities of daily living scale,ADL)采用Barthel指数(Barthel index,BI)。由经过正规培训的神经专科医师负责评分并录入。治疗前,治疗后第1周、第2周和第3周分别评分1次。ADL和SSS评分越高,说明神经功能缺损程度越轻。

1.5 统计学方法 应用SPSS18.0版统计分析软件,计量资料采用均数±标准差(±s)表示,采用单因素方差分析进行区组间比较,同组治疗前后指标比较采用配对t检验,计数资料比较采用Χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清HMGB1和ENA-78水平比较 在治疗前(发病后第1天),对照组和治疗组患者血清HMGB1和ENA-78水平均明显升高(均P<0.01),且达峰值,继之出现缓慢下降。在治疗后第14天,对照组和治疗组两项指标仍高于正常组(均P<0.01),但在治疗后第3天、第7天、第14天治疗组血清HMGB1和ENA-78含量均明显低于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 3组患者血清HMGB1、ENA-78比较 mg·L-1,±s

表2 3组患者血清HMGB1、ENA-78比较 mg·L-1,±s

与正常组比较,*1P<0.01;与本组治疗前比较,*2P<0.01;与对照组同时间点比较,*3P<0.01

HMGB1ENA-78正常组组别与时间例数1200.92±0.23 29.96±10.65对照组50治疗前11.69±1.54*1285.60±26.30*1治疗后第3天9.59±1.26*1*2239.45±23.37*1*2治疗后第7天6.67±0.88*1*2159.63±15.58*1*2治疗后第14天3.58±0.51*1*291.64±8.94*1*2治疗组50治疗前11.51±2.48*1295.61±28.85*1治疗后第3天8.49±1.77*1*2*3206.69±16.01*1*2*3治疗后第7天4.72±1.02*1*2*3101.97±7.90*1*2*3治疗后第14天2.19±0.47*1*2*349.61±3.84*1*2*3

2.2 治疗前后两组SSS和ADL评分比较 治疗前,对照组和治疗组患者SSS评分和ADL评分均差异无统计学意义(均P>0.05)。在治疗后第1周,两组患者SSS评分和ADL评分较入院时降低,但在治疗后第2周和第3周,对照组和治疗组患者SSS评分和ADL评分逐渐上升。在治疗后第2周和第3周,治疗组患者SSS和ADL评分明显高于对照组(均P<0.01)。见表3。

2.3 相关性分析 直线相关分析显示:治疗前,脑梗死患者(对照组和治疗组)血清HMGB1水平与SSS、ADL评分均呈负相关(分别r=-0.962,r=-0.971,均P<0.01);血清HMGB1水平与ENA-78水平呈显著正相关(r=0.973,P<0.01)。

2.4 不良反应 所有患者治疗前后进行血、尿常规,肾功能,心电图,血脂,心肌酶均未见明显改变。对照组和治疗组分别有1和2例患者出现轻度肝功能转氨酶一过性升高,后期复查均恢复正常。全部受试患者未见其他明显不良反应。

表3 对照组和治疗组SSS评分和ADL评分比较 分,±s

表3 对照组和治疗组SSS评分和ADL评分比较 分,±s

与本组治疗前比较,*1P<0.01;与对照组同时间点比较,*2P<0.01,*3P<0.05

组别与时间例数SSS评分ADL 评分对照组50治疗前31.74±6.4635.44±4.95治疗后第1周22.85±4.65*128.02±5.19*1治疗后第2周26.69±5.43*134.42±6.14治疗后第3周36.82±7.50*141.62±7.41*1治疗组50治疗前32.78±6.7733.36±6.17治疗后第1周23.27±4.80*129.77±4.15*1治疗后第2周31.80±6.56*236.72±3.42*3治疗后第3周43.57±6.56*1*249.76±5.79*1*2

3 讨论

脑梗死给社会和家庭带来巨大的负担。因此,如何采取有效的药物治疗,早期进行干预,减轻神经功能缺失程度,促进神经功能恢复显得尤为重要。药物治疗目的是尽快恢复脑缺血区的血流供应,最大程度改善脑内微循环,有效防治脑梗死进展加重。研究证实多种炎症因子参与脑梗死后继发炎性反应过程[2]。

HMGB1是一种DNA结合蛋白,它广泛分布于多种组织器官细胞的细胞核和细胞质中,是判断某些细胞凋亡或坏死的关键信号,作为一种重要的晚期炎症递质和致炎细胞因子,参与组织损伤后修复及多种炎性疾病的病理生理过程[5-7]。它可加重组织局部炎性渗出和水肿,可能参与炎症过程中免疫和内分泌反应的调节,有望作为损伤后炎性反应药物治疗作用的靶点[8]。在本研究中,入院后第1天,对照组和治疗组血清HMGB1水平均明显高于正常组,且达高峰,继之出现缓慢下降。分析其可能机制为脑梗死灶周边脑组织存在缺血和低氧,神经元细胞功能受损、部分坏死,与此同时,大量的炎性细胞被激活后释放炎症递质入血,从而产生了瀑布式的炎症反应[9],继而诱发了星形胶质细胞或神经元细胞释放HMGB1,而后者可刺激星形胶质细胞或神经元细胞释放肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)等多种炎性因子[10]。如此反复,形成一个正反馈环路,进而导致血清中HMGB-1可在短时间内迅速增加,随着炎性反应的逐渐减弱,血清HMGB-1水平缓慢下降。

ENA-78由78个氨基酸组成,同属于C-X-C亚族的趋化因子,在炎性递质如TNF-α和IL-1等诱导下均可表达。ENA-78主要由活化的巨噬细胞合成和分泌,具有趋化和激活中性粒细胞的作用,被认为是炎症反应的重要递质和重要的血管增生因子,其活性的增加与微血管通透性、炎性细胞侵入和水肿明显相关[11]。在本研究中,发病后第1天,对照组和治疗组血清ENA-78水平均明显高于正常组,且达高峰,继之出现缓慢下降。经直线相关分析提示,血清HMGB1水平与ENA-78水平呈显著正相关,分析其可能机制为脑梗死后周边脑组织缺血、低氧后导致细胞损伤、坏死,大量炎性细胞浸润,后者合成和释放ENA-78;与此同时,星形胶质细胞或神经元细胞释放HMGB1水平增加[12], HMGB1反过来再刺激星形胶质细胞或神经元细胞释放多种炎性因子如TNF-α等,而后者是一种关键性的早期炎症递质,可进一步调节和放大炎症反应[13],伴随着血清TNF-α水平的升高,炎性细胞浸润亦增加,炎性反应进一步增强。因而,ENA-78和HMGB1二者互为因果关系。本研究结果显示,血清ENA-78和HMGB1均可能参与脑梗死急性期继发性炎性反应过程。

脑梗死后继发的病理生理变化复杂多样,梗死灶周边脑组织缺血、低氧以及病灶部位白细胞浸润可产生大量自由基,可造成血管内皮细胞功能受损,从而使脑血管通透性增加,脑水肿加重,并在此过程中产生新的自由基形成连锁反应,造成更严重的脑损害。依达拉奉作为一种相对分子质量小的自由基清除剂,可通过打断脂质过氧化反应链来抑制脑细胞膜的过氧化反应,并保持脑细胞膜结构和功能的完整性,可有效地抑制迟发性神经元死亡。丹红注射液由中药丹参和红花提取精制而成,可通过降低全血黏度,抑制血小板过度激活,减少血小板黏附和聚集,增加脑血流量,减少脑梗死面积和减轻水肿,提高机体免疫力和发挥抗炎作用等多种途径来预防和治疗缺血性脑血管病[14-15]。

在本研究中,在发病后第3天、第7天和第14天,治疗组患者血清HMGB1和ENA-78含量均明显低于对照组,提示丹红注射液联合依达拉奉治疗可通过快速有效地降低脑梗死患者急性期血清HMGB1和ENA-78水平来减轻脑梗死后继发炎性反应。而且,在治疗后第2周和第3周,治疗组患者SSS和ADL评分明显高于对照组,提示丹红注射液联合依达拉奉治疗可更有效地改善脑卒中后神经功能障碍。

综上所述,血清HMGB1和ENA-78可能参与了脑梗死后继发炎性反应过程。丹红注射液联合依达拉奉治疗具有减轻脑梗死后炎症反应、保护脑细胞和提高患者神经功能的作用。由于脑梗死后继发炎性反应的病理生理机制相当复杂,因此在后期研究中,笔者将进一步扩大样本量研究,并深入探讨丹红注射液联合依达拉奉对脑梗死的可能其他脑保护作用机制。

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DOI 10.3870/yydb.2014.00.019

R286;R743.33

A

1004-0781(2014)08-1050-04

2013-10-14

2014-02-14

胡仁琳(1968-),女,湖北武汉人,副主任医师,学士,主要从事脑血管病的临床研究。电话:(0)13006372008, E-mail:hrl781226@sina.com。

李鸣(1975-),男,湖北十堰人,副主任医师,硕士,主要从事脑血管病基础与介入研究。电话:027-84812450, E-mail:18602702599@163.cn。

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