少数民族患者肾移植后行利昔单抗、ATG免疫诱导的安全性比较

王雷雨，蔡 明，石炳毅，王 强，袁 清，韦 星，许 亮，崔瀚文

(1解放军医学院，北京100853;2中国人民解放军第309医院、全军器官移植研究所)

同种异体肾移植术是目前公认的治愈尿毒症最有效的治疗手段，随着免疫诱导疗法的广泛应用，该疗法逐渐受到临床肯定。目前，临床多用巴利昔单抗、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)进行免疫诱导［1］。1990～2012年，中国人民解放军第309医院、全军器官移植研究所对10个民族的117例肾上腺机能不全患者施行肾移植治疗，除活体供肾外，供肾者均为汉族。目前，关于免疫诱导疗法对肾移植术后影响的研究较多，但关于汉族供肾对少数民族患者肾移植后的安全性尚不清楚。为此，我们进行了相关研究。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择同期接受肾移植患者117例，男82例、女35例，年龄16～66(40.40±11.24)岁。原发病为慢性肾小球肾炎61例，肾炎15例，IgA肾病11例，糖尿病肾病9例，高血压肾病7例，多囊肾6例，肾病综合征5例，紫癜性肾病3例。患者民族为藏族31例，蒙古族27例，满族25例，回族17例，朝鲜族5例，壮族、维吾尔族各4例，苗族3例，土家族、鄂温克族各1例。患者均行1次肾移植，供肾者均为汉族;供受者ABO血型相符115例、不符2例(均为供者O型，受者AB型);PRA阴性，HLA配型良好，供受者淋巴细胞毒试验＜3%。供肾冷缺血时间(9.56 ±2.63)h，热缺血时间(5.90 ±1.48)min。将患者随机分为A组48例、B组34例、C组35例，3组临床资料(除民族外)比较有可比性。

1.2 方法

1.2.1 免疫诱导方案 A组将巴利昔单抗20 mg溶于0.9%氯化钠注射液100 mL中，分别于术前2 h、术后第4天静滴，术后第1、2、3天分别静注甲基强的松龙 1.0、0.5、0.5 g。B 组术前将 ATG 50 mg溶于0.9%氯化钠注射液500 mL中缓慢静滴，并于开放循环前、后各静滴25 mg，术后连用3 d。C组不用任何免疫诱导方案，术后常规使用免疫抑制药物。

1.2.2 免疫抑制方案 3组术前均口服吗替麦考酚酯胶囊(MMF)1 g或麦考酚钠肠溶片720 mg，术中开皮前和血循环开放前各静滴甲基强的松龙0.5 g，术后采用常规免疫抑制方案［即环孢素软胶囊(CsA)/他克莫司胶囊(FK506)+MMF+激素］。CsA起始量为6 mg/(kg·d)，术后前3个月谷浓度为250～300 ng/mL，以后保持在150～250 ng/mL;FK506起始量为0.1 mg/(kg·d)，术后前3个月谷浓度为8～12 ng/mL，以后保持在5～10 ng/mL;MMF起始量为750 mg/次、2次/d;术后第4天口服醋酸泼尼松起始量为40 mg/次、1次/d，之后每3 d减量5 mg，最后保持用量为5～10 mg/d。

1.2.3 巨细胞病毒(CMV)预防方案 待患者移植肾功能恢复正常且稳定后，静滴更昔洛韦10 mg/(kg·d)、2次/d，连用7 d后改为口服更昔洛韦片1 g/次、3次/d，与食物同服，连服3个月。

1.2.4 急性排斥反应(AR)诊断标准 ①临床表现:尿量突然减少，对利尿剂反应差或无反应，发热伴移植肾区胀痛，移植肾肿大、质地变硬，全身乏力、水肿，体质量增加，激素冲击治疗有效［2］。②实验室检查:血肌酐升高超过治疗前的25%或连续2 d无其他原因地明显升高，出现蛋白尿或血尿［2］。③超声检查:提示肾体积增大超过5%，血流量减少，动脉收缩期血流速度增加，舒张期血流速度降低或缺如，血流阻力指数 ＞0.85，皮、髓质分界模糊，肾窦回声减弱［3］。④病理诊断:移植肾穿刺活检证实为AR。

1.2.5 移植肾功能延迟恢复(DGF)诊断标准 临床表现以少尿、无尿为主，且需行透析过渡治疗;术后1周内血肌酐＞400 μmol/L，且呈进行性上升趋势，依赖透析治疗［4］。

1.2.6 随访、观察内容 通过电话随访患者，了解并记录其AR、肺部感染、DGF和不良事件的发生情况。

1.2.7 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件，计量资料以±s表示，组间比较用单因素方差分析;计数资料以百分比表示，组间比较用χ2检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组术后AR发生率、感染率、恢复时间比较

见表1。3组共发生 AR 22例(18.8%)，其中8例行移植肾穿刺活检，病理证实为T细胞介导的AR。根据AR程度采用不同剂量甲基强的松龙冲击治疗，较重者用0.5 g/d连续治疗3 d，较轻者先后用0.5、0.3、0.3 g/d 冲击治疗3 d，治疗后均恢复正常。

表1 3组术后AR发生率、感染率、恢复时间比较

2.2 总肺部感染发生率 3组术后发生肺部感染28例(23.9%)，均为细菌、真菌或病毒混合感染，其中13例出现CMV感染;A、B、C组总感染率分别为16.7%(8/48)、26.5%(9/34)、31.4%(11/35)，3 组比较P＞0.05;但3组CMV感染率分别为2.08%(1/48)、17.65%(6/34)、17.14%(6/35)，A 组明显低于B、C 组(P 均 ＜0.05)，B、C 组比较 P ＞0.05。

2.3 DGF发生情况 3组术后共发生DGF 18例(15.4%)，均经透析治疗肾功能恢复正常;其中A、B、C 组 DGF 发生率分别为6.3%(3/48)、8.8%(3/34)、34.3%(12/35)，C组DGF发生率明显高于 A、B组(P 均＜0.01)，A、B组比较 P ＞0.05。3组 DGF 发生时间、恢复时间、肾脏缺血时间比较P均＞0.05。

2.4 术后不良事件发生情况 A组术后发生糖尿病、器官衰竭、药物中毒、继发性癫痫、继发性甲亢不良事件者分别为 0、1、1、0、1 例，B 组分别为 1、1、0、1、0例，C 组分别为 0、1、1、0、0 例，3 组比较 P 均 ＞0.05。

3 讨论

免疫诱导疗法用于肾移植由来已久［5］，大量研究表明，免疫诱导能降低肾移植术后患者AR和DGF的发生率，提高人/肾存活率，减少免疫抑制剂的维持剂量，减轻其毒副作用［6］，因此，免疫诱导已成为肾移植患者免疫抑制方案的重要组成部分。巴利昔单抗属于IL-2受体特异性拮抗剂［7］，其通过特异性阻断IL-2受体，抑制T细胞增殖活化而发挥作用，该药对免疫系统的破坏程度较轻，毒副反应较少。ATG属于淋巴细胞清除剂［8］，其通过与T细胞表面的多种抗原靶向结合，以及淋巴细胞毒性、补体依赖性细胞溶解等途径破坏T细胞、B细胞等淋巴细胞，从而发挥作用;该药对免疫系统的破坏程度较重，可降低患者的抵抗力，且毒副作用较大。巴利昔单抗、ATG主要用于器官移植领域，抑制和预防器官移植后排斥反应发生［9］。Brennan 等［10］观察了供肾冷缺血时间超过24 h的高风险肾移植患者术后1年内的AR发生率，结果ATG组明显低于IL-2受体拮抗剂组。Taber等［11］观察了群体反应性抗体较高和二次肾移植比例较高患者的术后1年内AR发生率，发现 ATG组低于 IL-2受体拮抗剂组。Kim等［12］研究显示，ATG组患者的CMV等病毒感染发生率明显高于IL-2受体拮抗剂组。

本研究观察了巴利昔单抗、ATG诱导方案对少数民族患者行肾移植安全性的影响，结果显示，巴利昔单抗组、ATG组的AR发生率明显低于无免疫诱导组，且前两组AR发生率相似，说明术前应用巴利昔单抗或ATG行免疫诱导，可降低患者术后发生AR;3组肺部感染率比较无统计学差异，说明免疫诱导治疗并未增加患者行肾移植术后的肺部感染率。巴利昔单抗组CMV感染率低于其他两组，说明巴利昔单抗降低患者术后CMV感染率优于ATG，其原因可能是巴利昔单抗通过特异性阻断IL-2受体，抑制T细胞增殖活化而发挥作用［14］。另外，巴利昔单抗组、ATG组的DGF发生率及透析时间与无免疫诱导组比较均有统计学差异，前两组比较无统计学差异，说明免疫诱导治疗可降低患者术后DGF发生率、缩短透析时间。本研究显示，3组术后极少发生不良事件情况者，说明免疫诱导治疗不影响患者术后不良事件发生，也可能与随访时间短、样本量较少等因素有关。

总之，少数民族患者行肾移植后，采用巴利昔单抗、ATG行免疫诱导均可降低其AR和DGF的发生率，且不增加肺部感染率，巴利昔单抗在降低患者CMV感染率方面优于ATG，两种诱导方案都不影响患者术后不良事件发生。因此认为，两种免疫诱导方案都可增加少数民族患者行肾移植的安全性，关于其对肾移植患者安全性的长期影响有待于进一步观察。

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