IP方案化疗对小细胞肺癌患者血清VEGF及内皮抑素的影响

魏 萍

(临沂市肿瘤医院，山东临沂276001)

小细胞肺癌(SCLC)是肺癌的一种特殊类型，具有转移早、复发快、病死率极高的特点。研究发现，肺癌血管新生和生长是肿瘤扩散、转移的重要前提。血管内皮生长因子(VEGF)是重要的促肿瘤血管生成因子，内皮抑素是重要的血管生成抑制因子，二者相互拮抗、相互依存，共同调节血管生成。为探讨IP化疗方案对SCLC患者血清VEGF、内皮抑素的影响，我们进行了相关研究。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2011年11月～2013年1月在我院内科住院的初治SCLC患者45例(观察组)，均经病理或细胞学检查确诊。其中男30例、女15例，年龄42～70岁、中位年龄54岁，吸烟37例、不吸烟8例。临床分期为局限期17例，广泛期28例;身体状况评分0～l分;有可测量的病灶，预计生存期3个月以上，排除脑转移者。另选同期健康查体者20例作为对照组，其性别、年龄与观察组有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 观察组用IP方案化疗，即伊立替康(CPT-11)60 mg/m2静滴，第 1、8、15天;顺铂(DDP)60 mg/m2分3 d静滴，第1～3天;28 d为一周期，2个周期后评价疗效。

1.2.2 检测方法 抽取观察组化疗前后(对照组查体时)清晨空腹静脉血5 mL，室温放置30 min后，3 000 r/min离心10 min，分离血清1 mL，在 －80℃低温下冷冻备用。采用ELISA法检测血清VEGF、内皮抑素水平。

1.2.3 疗效评价 参照RECIST标准评价疗效:完全缓解(CR)为目标病灶消失;部分缓解(PR)为基线病灶长径总和缩小≥30%;稳定(NC)为基线病灶长径总和缩小但未达PR，或增加但未达进展(PD);PD为基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶。CR+PR+NC为临床受益。

1.2.4 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件，计量数据以±s表示，组间比较用t检验或方差分析。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组化疗前与对照组血清VEGF、内皮抑素比较 观察组化疗前血清VEGF、内皮抑素分别为(568.93 ± 132.32)pg/mL、(121.95 ± 35.64)ng/mL，对照组分别为(115.54 ±23.27)pg/mL、(62.82±8.71)ng/mL，两组 VEGF、内皮抑素比较 P均 ＜0.01。

2.2 SCLC患者血清VEGF、内皮抑素水平与临床病理参数的关系 见表1。

表1 SCLC患者VEGF、内皮抑素水平与临床参数的关系(±s)

表1 SCLC患者VEGF、内皮抑素水平与临床参数的关系(±s)

注:与同类参数比较，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01

性别男)30 562.51 ±112.90 120.53 ±42.90女15 580.68 ±130.12 124.51 ±43.15年龄(岁)≥60 20 576.25 ±105.31 117.65 ±35.22＜60 25 563.21 ±120.42 124.37 ±45.93是否吸烟吸烟 37 561.35 ±120.18 120.30 ±45.20不吸烟 8 601.88 ±134.85 129.32 ±44.35临床分期局限期 17 487.90 ±106.14 134.65 ±35.30广泛期 28 614.53 ±150.25＊＊ 114.28 ±25.65*

2.3 不同疗效SCLC患者化疗前后的血清VEGF、内皮抑素比较 见表2。

表2 不同疗效SCLC患者化疗前后的血清VEGF、内皮抑素比较(±s)

表2 不同疗效SCLC患者化疗前后的血清VEGF、内皮抑素比较(±s)

注:与同组化疗前比较，*P＜0.01

临床受益36化疗前 566.77 ±142.25 120.95 ±30.12化疗后 471.23 ±132.52* 145.23 ±46.61*PD 9化疗前 576.87 ±152.63 125.15 ±34.66化疗后)590.51 ±134.48 127.91 ±35.12

2.4 SCLC患者血清VEGF、内皮抑素水平与预后的关系 生存期以确诊开始至死亡或末次随访时间，对SCLC患者平均随访19个月，其中死亡29例、存活16例，中位生存期为13.3个月。VEGF高于平均值(568.93 pg/mL)26例、中位生存期为12.0个月，低于平均值19例、中位生存期为14.8个月，两者比较P＜0.01;内皮抑素高于平均值(121.95 ng/mL)20例、中位生存期为14.3个月，低于平均值25例、中位生存期12.2个月，两者比较P＜0.05。

3 讨论

目前，国内外发现了数十种内源性调节肿瘤血管生成的因子［1］，VEGF、内皮抑素是近年研究的热点。VEGF在众多血管生成因子中作用最强、专属性最高，与肿瘤新生血管有关，在肿瘤生长、转移中占重要地位。VEGF主要作用于血管内皮细胞使其增殖，在新生血管形成过程中起激活剂的作用［2］;还能增加血管通透性，尤其是对肿瘤血管较特异。其作用机制包括受体膜内片段的磷酸化、多个信号通路激活、肿瘤微血管分化及成型等［3］。肺癌中、高水平的VEGF主要由肿瘤细胞本身以及肿瘤浸润的巨噬细胞和肥大细胞分泌，在外周血清中可检测到。有研究发现，肿瘤患者血清VEGF来源与血小板相关［4］。Carmeliet等［5］报道，血清 VEGF 也可由炎细胞等物质所释放。

内皮抑素由肿瘤组织产生，具有抑制血管生成的作用，其能下调许多与血管生成活性相关的信号通路，上调多种与抑制血管生成有关的基因。各种血管生成激活剂和抑制剂互相协助和整合，构成了复杂的信号网络系统［6］。在实体肿瘤患者血清检测到内皮抑素，反映其肿瘤的生长状况［7］。

SCLC治疗一直处于研究阶段，近年研究发现CPT-11对其有很好的临床疗效。CPT-11是一种S期特异性喜树碱类衍生物，高浓度时可破坏DNA转录。JCOG的研究显示，CPT-11+DDP治疗广泛期SCLC 的疗效优于 EP 方案［8］;但 Hanna等［9］进行的类似研究则认为，两者在疗效方面无统计学差异。总体来说，IP方案的疗效不逊色于EP方案，目前IP方案是NCCN指南推荐的SCLC治疗方案之一。

本研究观察组VEGF及内皮抑素较对照组升高，但其水平与年龄、性别、吸烟与否无关，而与临床分期有关。提示VEGF在SCLC浸润、转移中起重要作用，局限期内皮抑素高于广泛期，与国内外文献报道结果一致。本研究临床受益者化疗后VEGF下降，说明患者对化疗敏感，其肿瘤负荷减少，肿瘤组织生成的VEGF减少，进入血循环的也减少，与理论相符。提示VEGF变化对化疗疗效评价有参考意义。另外，临床受益者化疗后内皮抑素升高，其升高原因可能与化疗药物的细胞毒作用有关，即在杀灭大量肿瘤细胞时释放更多的蛋白水解酶，产生大量内皮抑素。

本研究显示，SCLC患者血清VEGF、内皮抑素水平与预后密切相关，VEGF高表达者预后差，内皮抑素高表达者预后好，与文献报道基本一致［10］。其原因可能为当VEGF分泌增多时肿瘤细胞增殖，患者生存期短;内皮抑素分泌增多时肿瘤血管生长变慢、浸润转移较少发生，患者生存期长。因本研究单因素分析VEGF、内皮抑素水平与SCLC患者预后的关系存在局限性，故有待进一步研究证实。

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