低分子肝素降低血清TG、治疗高脂血症性轻型急性胰腺炎的疗效观察

许大辉，崔乃强，赵二鹏，么国旺

(1天津医科大学研究生院，天津300070;2天津市南开医院)

研究显示，高脂血症是引起胰腺炎(AP)的原因之一，国外报道其发生率为 1.3% ～3.8%［1］，国内约为10.4%。目前，高脂血症已成为国内急性胰腺炎的第2病因［2］，其中重症急性胰腺炎的发病率为12%～38%［3］，高脂血症性轻型急性胰腺炎(HLMAP)以高甘油三脂血症［4］为主要临床特点。高甘油三酯血症既是AP的病因，又是AP病情发展及恶化的重要条件，故迅速降低甘油三酯(TG)低于5.65 mmol/L，是其最主要的治疗原则之一。国外学者将低分子肝素(LMWH)作为降脂药物［3］，且采用 LMWH降低TG、治疗 HLMAP［5，6］，但缺乏大病例样本的佐证。为观察LMWH降低血清TG水平、治疗HLMAP的临床疗效，我们进行了相关研究。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2010年1月～2012年12月在天津市南开医院住院的HLMAP患者75例，均符合2004年中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组制定的《中国急性胰腺炎诊治指南(草案)》中的 HLAP诊断标准［4］，排除胆道疾患、酗酒、药物、肿瘤、外伤等病因。将患者随机分为A组27例、B组27例、C组21例，3组性别、年龄、急性生理功能与慢性健康量表Ⅱ(APACHEⅡ)评分、CT严重指数(CTSI)评分、TG水平比较均具有可比性(见表1)。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 A组采用常规治疗，包括禁食水、胃肠减压、抑酸、抑酶、液体复苏、抗炎、止痛、中药清胰汤口服或胃管注入及灌肠等;B组在常规治疗基础上加用LMWH，即低分子肝素钙0.4 mL皮下注射，12 h一次，连用3 d;C组在常规治疗基础上加用血液净化治疗，即血液滤过连续6 h，以枸橼酸钠抗凝处理。

表1 3组性别、年龄、APACHEⅡ评分、CTSI评分、TG比较

1.2.2 观察指标 记录3组治疗前(T0)、治疗24 h后(T1)的血清TG、血淀粉酶(AMY)及TG治疗达标(＜5.65 mmol/L)时间(T2)，以评估LMWH降低血清TG水平、治疗HLMAP的疗效。正常参考值:TG为0.4～1.7 mmol/L，血AMY＜100 U/L。同时检测3组各时间点的血小板(PLT)、纤维蛋白原(FIB)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、尿素(BUN)、肌酐(Cr)变化，评估LMWH的不良反应。

1.2.3 统计学方法 采用SPSS17.0统计软件，计量资料以±s表示，多组比较用完全随机设计资料、重复测量资料的方差分析检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组不同时间点的血清TG、AMY比较 见表2。

表2 3组不同时间点的血清TG、AMY比较(±s)

表2 3组不同时间点的血清TG、AMY比较(±s)

注:与 A 组同期比较，*P ＜0.05;与 B 组同期比较，#P ＜0.05

组别 n TG(mmol/L)AMY(U/L)T0 T1T0 T1 A 组 27 17.11 ±6.28 14.29 ±20.65 661.78 ±457.14 306.22 ±350.51 B 组 27 17.81 ±6.25 6.18 ± 2.49* 514.07 ±192.17 269.48 ± 94.54*C 组 21 19.62 ±5.24 5.90 ± 2.03*# 303.90 ±313.14 82.00 ± 41.97*#

2.2 3组TG治疗达标时间比较 A、B、C组TG治疗达标时间分别为(94.22 ±43.10)、(37.85 ±12.09)、(48.00 ±33.08)h，A 组高于 B、C 组(P 均＜0.05)，B、C 组比较 P ＞0.05。

2.3 3组各时间点的凝血与肾功能指标比较 见表3。3 组各时间点的 PLT、APTT、PT、FIB、BUN、Cr比较，P 均 ＞0.05。

3 讨论

表3 3组各时间点的凝血与肾功能指标比较(±s)

注:3组各项指标比较，P均＞0.05

组别 n 凝血指标APTT(s) PT(s) FIB(g/L) PLT(×109/L)肾功能指标BUN(mmol/L) Cr(μmol/L)A组27 T0 26.38 ±5.20 10.85 ±0.87 4.48 ±1.72 226.78 ±47.96 6.77 ± 9.22 59.45 ±20.79 T1 25.44 ±5.89 10.97 ±0.65 4.13 ±1.34 226.67 ±50.49 10.73 ±13.64 69.84 ±36.80 T2 25.45 ±5.50 11.38 ±0.67 3.81 ±1.11 227.89 ±54.33 10.03 ±13.96 67.06 ±22.98 B组 27 T0 26.76 ±7.00 11.26 ±1.42 4.93 ±1.87 219.19 ±63.02 8.91 ±12.59 81.13 ±60.65 T1 27.28 ±3.61 11.43 ±1.00 4.84 ±1.56 204.41 ±56.27 7.01 ± 6.23 71.96 ±44.12 T2 26.94 ±3.27 11.63 ±1.11 4.72 ±1.32 215.30 ±62.82 7.11 ± 7.69 74.44 ±43.98 C组 21 T0 24.92 ±4.00 11.08 ±1.00 4.41 ±1.20 216.76 ±80.38 4.52 ± 1.53 53.50 ±25.87 T1 25.13 ±4.20 11.02 ±0.91 4.27 ±0.61 198.81 ±75.74 5.02 ± 1.30 53.80 ±16.28 T2 25.19 ±4.25 11.06 ±0.65 4.29 ±0.61 201.52 ±73.78 7.11 ± 9.03 56.89 ±16.58

高脂血症分为原发性、继发性两类，原发性高脂血症一般指家族性高脂血症，患者往往存在基因缺陷，引起脂蛋白脂肪酶(LPL)、载脂蛋白C-Ⅱ(apoC-Ⅱ)功能不足或缺失，导致高脂血症发生。LPL由肌肉及脂肪组织的血管内皮细胞合成与分泌，是TG代谢、分解的关键酶;apoC-Ⅱ是LPL分解TG过程中最重要的辅助因子。继发性高脂血症一般伴随长时间饮酒、代谢综合征、糖尿病、肥胖、妊娠、甲状腺功能低下、药物(雌激素类、甾体类、抗转录药物等)、肾脏疾病、自身免疫性因素而发生［7］。高脂血症是否伴发AP，与患者的TG水平直接相关，而与胆固醇、低密度脂蛋白无关。目前认为，TG ＞11.3 mmol/L且属于 Fredrickson＇s分类中的Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ类高脂血症，是伴发AP的危险因素之一。

众所周知，各类AP的直接发生机制是胰液自身消化;但对高脂血症导致胰腺自身消化的发病机制，目前尚无明确结论，其可能机制包括高TG与其水解形成的游离脂肪酸结合钙离子易引起胰腺毛细血管阻塞、游离脂肪酸形成酸性环境损伤胰腺毛细血管，甚则激活胰酶等［8］。因此，根据HLMAP病因及可能的病理过程，除常规治疗外，迅速降低TG水平是其主要治疗原则之一。常用的治疗高甘油三脂血症的方案有血液净化、LMWH、胰岛素、apoC-Ⅱ及纤维酸类药物等［1，9-11］。文献报道，LMWH可通过上调LPL活性而迅速降低 TG水平，治疗 HLMAP［12，13］。Qiu 等［14］研究表明，LMWH 通过下调血中TNF-α、内皮因子-1水平，发挥其抗血栓作用，改善胰腺微循环。此结论为LMWH治疗HLMAP提供了理论依据。本文研究结果显示，LMWH、血液净化对降低TG水平、治疗HLMAP均有效，即伴随TG降低，患者的AMY下降、病情明显改善，两种治疗的疗效比较无统计学差异。提示治疗HLMAP时，LMWH降低TG的疗效确切，且比血液净化简单、经济、实用。

目前，应用LMWH治疗HLAP可能出现的主要不良反应为出血及肾功能受损［5］。本研究结果表明，3组治疗前后的凝血与肾功能指标均无明显变化，说明LMWH治疗HLMAP是安全的。有报道认为，长期应用LMWH可降低LPL水平，可能导致高脂血症［15-16］。因本文对3组未行TG检测，故无法明确长期应用LMWH是否影响LPL水平而致高脂血症。

总之，LMWH是治疗HLMAP有效、经济、安全的治疗方法，值得临床推广应用;但其长期应用是否导致高脂血症等，有待进一步研究。

［1］Fortson MR，Freedman SN，Webster PD.Clinical assessment of hyperlipidemic pancreatitis［J］.Am J Gastroenterol，1995，90(12):2134-2139.

［2］肖洪波，李明贤，贾林.急性胰腺炎994例病因分析［J］.实用医学杂志，2006，9(15):1786-1787.

［3］Mao EQ，Tang YQ，Zhang SD.Formalized therapeutic guideline for hyperlipidemic severe acute pancreatitis［J］.World J Gastroenterol，2003，9(11):2622-2626.

［4］中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组.中国急性胰腺炎诊治指南(草案)［J］.中华消化杂志，2004，7(3):62-64.

［5］Cheema U，Noman N.Subcutaneous heparin for treatment of hypertriglyceridemia-induced pancreatitis［J］.Am J Health Syst Pharm，2012，69(14):1187-1188.

［6］Lu XS，Qiu F，Li JQ，et al.Low molecular weight heparin in the treatment of severe acute pancreatitis:a multiple centre prospective clinical study［J］.Asian J Surg，2009，32(2):89-94.

［7］Yuan G，Al-Shali KZ，Hegele RA.Hypertriglyceridemia:its etiology，effects and treatment［J］.CMAJ，2007，176(8):1113-1120.

［8］ Havel RJ.Approach to the patient with hyperlipidemia［J］.Med Clin North Am，1982，66(2):319-333.

［9］Baggio G，Manzato E，Gabelli C，et al.Apolipoprotein C-Ⅱ deficiency syndrome.Clinical features，lipoprotein characterization，lipase activity，and correction of hypertriglyceridemia after apolipoprotein C-Ⅱ administration in two affected patients［J］.J Clin Invest，1986，77(2):520-527.

［10］Monga A，Arora A，Makkar RP，et al.Hypertriglyceridemia-induced acute pancreatitis-treatment with heparin and insulin［J］.Indian J Gastroenterol，2003，22(3):102-103.

［11］Ho KM，Yeo J.Plasmapheresis in the management of pancreatitis related to hypertriglyceridaemia［J］.Anaesth Intensive Care，1999，27(1):117.

［12］Jain D，Zimmerschied J.Heparin and insulin for hypertriglyceridemia-induced pancreatitis:case report［J］.Scientific World Journal，2009，9(2):1230-1232.

［13］Jain P，Rai RR，Udawat H，et al.Insulin and heparin in treatment of hypertriglyceridemia-induced pancreatitis［J］.World J Gastroenterol，2007，13(18):2642-2643.

［14］Qiu F，Lu XS，Huang YK.Effect of low molecular weight heparin on pancreatic micro-circulation in severe acute pancreatitis in a rodent model［J］.Chin Med J，2007，120(24):2260-2263.

［15］Abu Musa AA，Usta IM，Rechdan JB，et al.Recurrent hypertriglyceridemia-induced pancreatitis in pregnancy:a management dilemma［J］.Pancreas，2006，32(2):227-228.

［16］Whayne TF Jr.Concerns about heparin therapy for hypertriglyceridemia［J］.Arch Intern Med，2010，170(1):108-109.