雄黄为主治疗中高危骨髓增生异常综合征疗效观察

刘学永 王剑鹏 袁雪梅 李 青 徐文江 贾学军 霍艳芃 邸海侠 乔子剑 杨淑莲

（中国中医血液专病医疗中心河北省廊坊市中医院，河北 廊坊 065000）

雄黄为主治疗中高危骨髓增生异常综合征疗效观察

刘学永 王剑鹏 袁雪梅 李 青 徐文江 贾学军 霍艳芃 邸海侠 乔子剑 杨淑莲

（中国中医血液专病医疗中心河北省廊坊市中医院，河北 廊坊 065000）

目的观察以雄黄为主配合扶正祛邪中药治疗中高危骨髓增生异常综合征（MDS）的临床疗效及主要不良反应。方法应用雄黄加扶正祛邪中药治疗中高危MDS 11例，疗程为3个月，观察治疗前后临床症状、外周血象和骨髓像变化，评价疗效。结果治疗后临床症状、外周血象及骨髓像有明显改善。完全缓解（CR）2例，部分缓解（PR）2例，骨髓完全缓解（MCR）伴血液学进步（HI）5例，稳定1例，失败1例。有效率81.82％，完全缓解率18.18％。治疗后血常规及骨髓中病态造血及原始细胞比率均较治疗前明显改善（P＜0.05）。本组11例病例未出现明显骨髓抑制，其他非血液学不良反应包括胃肠道反应、感染（呼吸道、肛周、肠道和泌尿系等）和心、肝、肾、神经系统损伤等亦较轻微。结论以雄黄为主配合扶正祛邪中药治疗中高危MDS有较好临床效果。

雄黄中高危骨髓增生异常综合征扶正祛邪中医药治疗

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组克隆性造血干细胞疾病，其生物学特征是骨髓髓系细胞（红系细胞、粒单系细胞、巨核细胞）发育异常和无效造血，发育异常可伴有原始细胞增多。临床特点为骨髓中造血细胞增多伴有明显形态异常，可有原始细胞增多，而外周血中血细胞减少。本病治疗困难，预后及转归较差。笔者以雄黄为主配合扶正祛邪中药治疗中高危骨髓增生异常综合征11例，取得较好疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料选择2009年1月至2010年10月在廊坊市中医院门诊及住院治疗的患者11例。临床诊断及IPSS分组均符合中高危MDS的诊断标准［1-2］，无合并严重心肺疾患、严重肝肾功能不全、严重代谢性疾病及其他恶性肿瘤。其中男性6例，女性5例，年龄36～74岁，平均年龄55.3岁。按WHO分型：治疗组中难治性贫血伴原始细胞增多-Ⅰ（RAEB-Ⅰ）5例，难治性贫血伴原始细胞增多-Ⅱ（RAEB-Ⅱ）6例。按IPSS分组，中危-Ⅱ7例，高危4例。中医辨证分型为邪毒内蕴、气阴两虚、夹瘀者5例，症见面色苍白，心悸气短，神疲乏力，少气懒言，食少纳呆，口燥咽干，腰膝酸软，手足心热，自汗盗汗，舌质淡或淡红，苔薄白或少苔，脉细数。夹瘀者兼见痛如针刺，痛有定处，拒按，腹中可及癥瘕痞块，舌质淡暗，脉涩。夹痰者1例，症见夹痰者兼见胸闷不舒，呕吐痰涎，头晕目眩，痰核瘰疠，舌质淡，苔白腻，脉滑。无瘀无痰者5例。

1.2 治疗方法贫血严重者予以输浓缩红细胞，出血者用止血药及输注新鲜血小板，感染者予以抗生素输注。予雄黄粉（装胶囊，每粒1 g）每次1粒，口服，每日2次。服药3周，停1周，1个月为1疗程，治疗3个疗程停药。同时依中医辨证分型服用扶正祛邪中药，基本方组成：太子参20～25g，黄芪20～25g，天冬15～20g，五味子10～20g，女贞子15～20g，黄精10～20g，生地黄20～25g，白花蛇舌草25～30g，黄药子10～15g，半枝莲15～20g，大黄6～9g，甘草6～10g。随症加减。高热者加羚羊角粉1 g或水牛角30g，生石膏20g，连翘12g，蒲公英20 g以清热凉血；夹瘀者加桃仁10g，三棱10g，莪术10g，赤芍10g，丹参15 g以活血化瘀；夹痰者加昆布12g，夏枯草12g，瓜蒌15g，土贝母20g，鳖甲15 g以祛痰软坚散结；出血者加紫草20g，茜草15g，白茅根30g，阿胶10 g以止血。每日1剂，水煎服，连服3个月。

1.3 观察指标治疗3个月后，观察患者治疗前后临床症状和体征，如感染、发热﹑恶心呕吐等不良反应。相关的辅助检查如肝肾功能、心肌酶、心电图、胸片、血常规及骨髓像等变化，记录不良反应事件的发生。不良反应的评估方法参照WHO化疗急性与亚急性不良反应分级表。

1.4 疗效评价疗效评价标准按照2001年MDS国际工作组疗效标准［2-3］。完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、骨髓完全缓解（MCR）伴血液学进步（HI）、稳定和失败。达到CR、PR、MCR伴HI为治疗有效，稳定和失败者为治疗无效。

2 结果

2.1 治疗后患者疗效评价治疗结束后，11例患者中

CR 2例，PR 2例，MCR伴HI5例，稳定1例，失败1例。CR率18.18％，有效率81.82％。CR的病例中中危-Ⅱ1例，高危1例，1例为RAEB-Ⅰ型，1例为RAEB-Ⅱ型。中危-Ⅱ组7例中6例有效，有效率85.71％，高危组4例中3例有效，有效率75.00％。RAEB-Ⅰ型5例中4例有效，有效率80.00％，RAEB-Ⅱ型6例中5例有效，有效率83.33％。

2.2 治疗前后血常规变化比较见表1。治疗前后血细胞均有所改善，治疗后WBC、HGB、PLT经较治疗前有明显差异（P＜0.05）。

2.3 治疗前后骨髓中病态造血及原始细胞比率的变

表1 治疗血常规变化比较（±s）

表1 治疗血常规变化比较（±s）

与治疗后比较，*P＜0.05。下同。

时期WBC（×109/L）Hb（g/L）BPC（×109/L）治疗前2.15±0.36*52.63±10.45*42.53±11.53*治疗后4.37±0.59 88.26±19.27 92.51±15.21

化比较见表2。治疗前后骨髓粒、红、巨系病态造血及原始细胞比率比较均有明显差异（P＜0.05），表明雄黄为主中药可使病态造血减轻，有促进细胞向成熟分化，减少原始细胞数量，纠正造血缺陷的作用。

2.4 不良反应本组11例病例未出现明显骨髓抑制，其他非血液学不良反应包括胃肠道反应、感染（呼吸道、肛周、肠道和泌尿系等）和心、肝、肾、神经系统损伤等亦较轻微。其中，骨髓抑制0度5例，Ⅰ度6例；发热0度5例，Ⅰ度4例，Ⅱ度2例；胃肠道反应0度7例，Ⅰ度4例；肝功能0度9例，Ⅰ度2例；肝功能异常0度9例，Ⅰ度2例；心脏毒性0度11例。肾功能异常0度10例，Ⅰ度1例；神经系统异常0度11例。

表2 治疗骨髓中病态造血及原始细胞比率的变化比较（％，±s）

表2 治疗骨髓中病态造血及原始细胞比率的变化比较（％，±s）

时期巨核系原始细胞治疗前11.7±5.9*10.3±7.8*治疗后5.8±3.7 3.4±2.5红系粒系24.7±10.2*18.3±6.4* 10.1±9.6 13.5±8.1

3 讨论

目前普遍认为MDS的本质是一种造血细胞逐步由正常至间变，进而向白血病转化并同时伴有形态学改变（病态造血）和造血功能异常（无效造血）的疾病，即良性、间变和恶性造血克隆在MDS共存，治疗关键在于根除MDS异常造血克隆，恢复正常造血。MDS患者恶性克隆中的某些细胞仍保留分化潜能，是应用诱导分化治疗MDS理论基础。

中医学认为雄黄辛、温、有毒，归肝、大肠经，具有解毒杀虫、燥湿祛痰、截疟的功用，用于痈肿疔疮、蛇虫咬伤、虫积腹痛、惊痫、疟疾，多作为外用药使用。现代医学认为雄黄内服具有抗肿瘤作用。国内许多学者应用含雄黄复方制剂（牛黄解毒片、六神丸、抗白丹、慢粒片、青黄散、复方青黛片等）或单味雄黄治疗急性髓系白血病、慢性粒细胞白血病以及骨髓增生异常综合征等恶性血液病，尤其是治疗急性早幼粒细胞白血病，取得了非常满意的效果。近年来对雄黄的深入研究发现，雄黄可通过影响Bcl-2和Bax凋亡相关蛋白表达，从而诱导白血病细胞（NB4、MR2、HL-60等）发生凋亡，促进白血病细胞分化成熟，并可诱导多药耐药K562细胞凋亡逆转白血病细胞耐药［4-6］，同时雄黄也可通过抑制细胞DNA、RNA合成、阻抑周期转换、抑制肿瘤血管新生及增强机体的免疫功能等多种因素发挥抗肿瘤作用，诱导MDS异常造血克隆分化，恢复正常造血［7-9］。从而提高MDS的疗效及延长患者的生存期，减缓中高危MDS向白血病转变的进程，具有十分重要的临床意义。

扶正祛邪中药具有补肾益气养阴，活血解毒、祛瘀止血、止痛、降逆止呕的作用。现代医学研究表明，可扶助正气，调整脏腑功能，提高机体免疫能力，减轻化疗后药物对机体的损害，而且能提高机体对化疗药物的敏感性，增强和巩固治疗效果［2］。近代药物研究证明，白花蛇舌草、黄药子等清热解毒药物具有抗癌细胞作用，可与化疗药物协同发挥治疗效应，并能增加机体抗感染能力，防治化疗中常易出现的感染倾向［10］。

本组11例患者，结果CR率达18.18％，有效率81.82％，在治疗过程中无严重骨髓抑制发生，非血液系毒性较少，无明显胃肠道反应，无一例心、肝、肾、神经毒性发生，感染发生率低。雄黄价格低廉，在治疗剂量内无明显毒副作用，与扶正祛邪中药联合治疗MDS疗效满意，无明显骨髓抑制，不致外周血象明显降低，又避免了化疗的不良反应，可明显减少患者的总治疗费用，改善了MDS患者的生活质量，但远期疗效有待大宗病例进一步观察。

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R551.3

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1004-745X（2014）01-0158-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2014.01.084

2013-07-10）