缬沙坦胶囊制备工艺和质量控制研究

2014-05-02危媚

中国药业 2014年22期

危媚

（福建生物工程职业技术学院,福建福州 350002）

缬沙坦作为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,为新型抗高血压药,对原发性高血压[1]、高血压病[2]及慢性心力衰竭[3]等效果良好,临床应用越来越多。为了让该药更好地服务于与临床,使广大患者获得价廉物美的药品,特进行了缬沙坦胶囊的研发。因缬沙坦胶囊的研发属于已有国家标准药物的注册研究,现按照国家有关技术要求进行研究。

1 仪器与试药

RCZ-6c3型溶出度测定仪（上海黄海药检仪器有限公司）；UV-2450型紫外可见分光光度计（岛津公司）；GL-25型干法制粒机（开创机械制造有限公司）；Agilengt1200型高效液相色谱仪（安捷伦公司）；JA2203N型电子天平（上海民桥精密科学仪器有限公司）；AL204型电子天平（梅特勒一托利多仪器有限公司）。

缬沙坦原料（药用原料,上海信谊药厂,批号为001115）；缬沙坦对照品（中国食品药品检定研究院,批号为100225）；缬沙坦胶囊（参比制剂,北京诺华制药有限公司,规格为每粒80 mg）；聚乙烯吡咯烷酮（批号为991125）,交联聚维酮（批号为03900212134）,均为上海昌为医药辅料技术有限公司产品；微晶纤维素（批号为100322）,十二烷基硫酸钠（批号为990812）,硬脂酸镁（批号为100112）,均为安徽山河药用辅料有限公司产品；磷酸二氢钾（批号为99016718）；氢氧化钠（批号为99019762）；三水合乙酸钠（批号为99018214）；乙酸（批号为99000216）,均为分析纯,国药集团化学试剂有限公司产品；盐酸（分析纯,开封东大化工有限公司试剂厂,批号为20100106）。

2 方法与结果

2.1 处方前研究

制剂规格确定:缬沙坦国外已上市剂型有胶囊剂,缬沙坦胶囊上市的制剂规格有每粒40,80,160 mg 3种。本研究中确定缬沙坦的研究剂型为胶囊剂,故选择临床最常用的规格即每粒80 mg作为制剂规格。

原料理化特性:缬沙坦原料为白色粉末,质地疏松,流动性不足；筛网粒径,可通过120目筛网；在乙醇中极易溶解,甲醇中易溶,乙酸乙酯中略溶,水中几乎不溶；分子式为C24H29N5O3,相对分子质量为435.52,结构式见图 1。

图1 缬沙坦的化学结构式

参比制剂选择[4]:缬沙坦胶囊最初由瑞士诺华（Novartis）公司开发,首先在德国上市；1996年12月获得美国食品药物管理局（FDA）批准,1997年在美国上市,英文名称为 Valsartan Capsules,商品名为DIOVAN®；于1998年在中国获得注册,通用名为缬沙坦胶囊,商品名为代文®。因此将瑞士诺华公司上市,商品名为代文、规格为每粒80mg的缬沙坦胶囊作为参比制剂。

囊壳型号选择:参比制剂的囊壳为2＃囊壳,故本研究所用胶囊的囊壳型号为2＃囊壳。

2.2 处方研究

处方分析:该处方为瑞士诺华公司上市的缬沙坦胶囊的处方,依据充足。处方中缬沙坦为活性成分,微晶纤维素为填充剂,聚乙烯吡咯烷酮为粘合剂,十二烷基硫酸钠为表面活性剂,交联聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂,硬脂酸镁为润滑剂。处方具有合理性。故将该处方作为本研究的胶囊剂的暂定处方,待与样品制备工艺研究结合,对其合理性作进一步验证。

2.3 制备工艺研究

2.3.1 原辅料直混粉末填充工艺

按暂定处方,将原料依次与微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁混合,然后将混合物料过30筛网2次,得混合均匀的胶囊填充前物料。对胶囊填充前物料流动性进行考察,并将所得物料再通过2＃胶囊板填充于2＃胶囊壳中。结果混合物料流动性指标休止角为54°,20粒胶囊填充量均值为100.5mg。可见,原辅料混合后粉末直接填充工艺不能满足缬沙坦胶囊的制备要求,一是流动性差,二是装量不符合要求。

2.3.2 原辅料制粒混合填充工艺

湿法制粒工艺:按一般湿法制粒工艺制备胶囊,处方量的原料及内加辅料微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮混合均匀；然后加入含十二烷基硫酸钠水溶液润湿剂适量,搅拌混合制软材；过筛24目筛网制得湿颗粒；在60℃的鼓风烘箱干燥,干燥时间约2 h；过24目筛整粒,得干颗粒；称取外加辅料交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁,依次加入于干颗粒中,混匀,得胶囊填充前混合物即胶囊内容物；确定填充量,选用2＃空心胶囊壳,填充胶囊；得缬沙坦胶囊。工艺考察结果见表1。可见,所得缬沙坦胶囊流动性好,装量符合要求,溶出度与参比制剂基本一致,但有关物质比参比制剂总量大、数量也多。按照国家有关制剂研究技术要求,本研究的缬沙坦胶囊的杂质个数不得多于参比制剂。因此,湿法制粒只能部分满足缬沙坦胶囊的制备要求,仍为不适合制备工艺。

表1 湿法和干法制粒工艺考察结果

干法制粒工艺:按一般干法制粒工艺制备胶囊,处方量的原料及内加辅料微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮混合均匀；通过干法制粒机,将上述原辅料混合物制成颗粒,然后将外加辅料交联聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁,依次加入于颗粒中,混匀,得胶囊填充前混合物即胶囊内容物；确定填充量,选用2＃空心胶囊壳,填充胶囊；得缬沙坦胶囊。工艺考察结果见表1。可见,所得缬沙坦胶囊的流动性较好,装量符合要求,溶出度与参比制剂基本一致,且有关物质与参比制剂也基本一致,说明干法制粒工艺满足国家有关制剂研究的技术要求。故选用干法制粒混合填充胶囊。