盐酸氯卡色林消旋体的合成工艺改进

王昊苏，朱亦龙，吴飞，王德才

南京工业大学药学院，南京 210009

盐酸氯卡色林消旋体的合成工艺改进

王昊苏，朱亦龙，吴飞，王德才*

南京工业大学药学院，南京 210009

改进盐酸氯卡色林消旋体的合成工艺，以对氯苯乙腈为起始原料，经还原得到中间体对氯苯乙胺，与2-氯丙酰氯反应，再经傅克烷基化反应成环，然后使用硼氢化钠、三氯化铝还原体系还原酰胺，最后成盐，得到目标产物，总收率达25.0%。

盐酸氯卡色林消旋体；合成；减肥药

盐酸氯卡色林（lorcaserin hydrochloride），是一种5HT2c受体结合剂，化学名（R）-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂艹卓盐酸盐，由瑞士Arena制药公司生产，作为针对在肥胖成年患者当中低卡热量饮食和增加体育运动的一种减肥补充品，是13年来美国FDA首获批准的减肥新药。主要作用于大脑受体，阻断大脑中枢神经的食欲讯号，达到控制食欲的效果。

文献[1-4]报道了4条主要用于合成盐酸氯卡色林消旋体的路线：（1）以对氯苯乙胺为起始原料，与2-氯丙酰氯反应，再经傅克烷基化反应成环，还原酰胺，最后成盐[1]；（2）以对氯苯乙酸为起始原料，与异丙醇胺缩合，再还原酰胺，氯化，然后经傅克烷基化反应成环，最后成盐[2]；（3）以对氯苯乙醇为起始原料，经溴化，与2-羟基丙胺反应，氯化，再经傅克烷基化成环，最后成盐[3]；（4）以对氯苯乙酸酯为起始原料，与2-羟基丙胺反应，经氯化，还原酰胺，再经傅克烷基化反应成环，最后成盐[4]。

本文参考文献[1]，对合成路线做了改进（见图1）：以价格低廉、易得的对氯苯乙腈为起始原料，经还原得到对氯苯乙胺，与2-氯丙酰氯反应，再经傅克烷基化反应成环，然后使用硼氢化钠、三氯化铝还原体系替代硼烷还原酰胺，最后成盐制得盐酸氯卡色林消旋体。获得了较好的结果，总收率为25.0%。

1 仪器与试剂

图1 盐酸氯卡色林消旋体的合成路线

TD6001电子天平（天津天马仪器厂）；YRT-3熔点仪（天津市天大天发科技有限公司）；SGW-1型自动旋光仪（沪制01040048）；Agilent 6520 Accurate-Mass Q-TQF LC/MS。

对氯苯乙腈（纯度98%）、2-氯丙酰氯（纯度98%）均购自北京偶合科技有限公司；其余试剂均为市售国产分析纯。

2 合成方法

2.1 对氯苯乙胺（2）

将2000 mL三颈瓶置于低温反应浴（-10℃）中，往三颈瓶中加入化合物1（75.8 g，0.5 mol）、1000 mL无水THF、硼氢化钠（75.7 g，2 mol）、无水三氯化铝（66.7 g，0.5 mol），氮气保护，-10℃搅拌1 h，然后升至室温，继续搅拌1 h，油浴缓慢升温至65℃，反应10 h，TLC检测反应完全，冷却反应液至室温，冰浴条件下淬灭反应，旋蒸，冰浴条件下缓慢滴加3 mol·L-1的盐酸，将pH调至3，用500 mL乙酸乙酯和500 mL水分液，保留水相，冰浴条件下在水相中缓慢滴加3 mol·L-1的NaOH溶液,将pH调至11，乙酸乙酯萃取，旋干得微黄色透明油状物58.4 g，产率为75.1%。

2.2 2-（4-氯苯基）乙基-N-2-氯丙酰胺（3）

1000 mL三颈瓶中加入化合物2（58.4 g，0.375 mol）、三乙胺（38.0 g，0.375 mol）、400 mL乙腈，将2-氯丙酰氯（47.7 g，0.375 mol）溶于300 mL乙腈于500 mL恒压滴液漏斗中，低温反应浴（-15℃）缓慢滴加，TLC检测反应完全，室温搅拌1 h，旋蒸。用500 mL乙酸乙酯和500 mL水分液，保留有机相，用饱和食盐水洗涤，旋干，再用无水硫酸钠干燥，得到淡黄色粗品，乙酸乙酯-石油醚（2∶1）重结晶，得到79.1 g白色透明晶体，mp 77～78℃，产率为85.6%（文献[1]产率85%）。

2.3 8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂艹卓-2-酮（4）

将化合物3（49.7g，0.2mol）和无水三氯化铝（53.8 g，0.4 mol）加入1000 mL茄形瓶于油浴中，130℃加热反应，TLC检测，5 h后反应完全。将反应液冷却至室温，用300 mL乙酸乙酯和300 mL水将反应淬灭并分液，保留有机相，旋干得黄褐色固体粗品，用乙酸乙酯-石油醚（4∶1）重结晶得到米色固体25.3 g，mp 140～141℃，产率为59.8%（文献[1]产率54%）。

2.4 8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂艹卓（5）

将1000 mL三颈瓶置于低温反应浴（-10℃）中，将化合物4（21.0 g，0.1 mol）、600 mL无水THF、硼氢化钠（11.4 g，0.3 mol）、无水三氯化铝（11.4 g，0.1 mol）加入三颈瓶，氮气保护，-10℃搅拌1 h，然后将三颈瓶取出，室温搅拌1 h，缓慢升温至65℃，反应6 h，TLC检测反应完全，冷却反应液至室温，冰浴条件下淬灭反应，旋蒸，冰浴条件下缓慢滴加3 mol·L-1的盐酸，将pH调至3，用500 mL乙酸乙酯和500 mL水分液，保留水相，冰浴条件下在水相中缓慢滴加3 mol·L-1的NaOH溶液，将pH调至11，乙酸乙酯萃取，旋干得微黄色透明油状物13.8g，产率为70.4%。

2.5 8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐（6）

将化合物5（10 g，0.06 mol）溶于20 mL甲醇，再溶于200 mL乙醚于500 mL三颈瓶中，冰浴条件下通入干燥的HCl气体，剧烈搅拌，析出白色固体，抽滤，得到10.2 g白色固体，mp 198～199℃，产率为92.3%。比旋光度=+0.001°（C=2，CH3OH）。1HNMR（300 MHz，CDCl3）δ：10.10（br s，1H，·HCl），9.82（br s，1H，-NH），7.19～6.98（m，3H，Ar-H），3.53～3.51（m，2H，-CH2），3.40（m，2H，-CH2），2.97（d，J= 11.2 Hz，2H，-CH2），2.82（s，1H，-CH），1.43（d，J=6.7 Hz，3H，-CH3）；MS（ESI+）：196.0875[M+H]+，与分子式C11H14ClN相符，HRMS计算值:196.0888[M+H]+。

3 讨论

在参考专利文献的基础上，对盐酸氯卡色林消旋体的合成路线进行了改进，以对氯苯乙腈为起始原料，经5步反应制得盐酸氯卡色林消旋体，总收率为25.0%。改进后的工艺路线以价格低廉、易得的对氯苯乙腈为起始原料，还原得到非常规化工原料对氯苯乙胺，大大降低了生产成本；使用硼氢化钠、三氯化铝还原体系替代了硼烷还原酰胺，使反应条件趋于温和，安全可靠，后处理简单。

[1] Aytes S,Sengupta D,Smith B,et al.Processes for preparing 3-benzazepines:WO,2005019179[P].2005-03-03.

[2] Gharbaoui T,Tandel SK,Carlos M,et al.Processes for preparing(R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepineandintermediatesthereof:WO, 2008070111[P].2008-06-12.

[3] Ulrich W,Frank P,Christoph S,et al.Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and intermediates related thereto:US,20090143576[P].2009-06-04.

[4] 汪迅，李勇刚，吕兴红，等.氯卡色林盐酸盐的制备方法：CN，103333111[P].2013-10-02.

Improvement the Synthesis Process of Lorcaserin Hydrochloride Racemate

WANG Hao-su,ZHU Yi-long,WU Fei,WANG De-cai*
School of Pharmaceutical Sciences,Nanjing University of Technology,Nanjing 210009,China

This study is to synthesize lorcaserin hydrochloride racemate and improve the process.The 4-chlorophenethylamine was synthesized from 4-chlorobenzyl cyanide by reduction,and then it was reacted with 2-chloropropionyl chloride,through cyclization,reduction by sodium borohydride and aluminum chloride, finally through salt formation,to form lorcaserin hydrochloride racemate,with an overall yield of 25.0%.

Lorcaserin hydrochloride racemate;Synthesis;Antiobesity agent

R914.5

A

1673-7806（2014）03-237-02

王昊苏，男，硕士生 E-mail:whs_1989@163.com

*通讯作者 王德才，男，教授 E-mail:dcwang998@126.com

2014-01-16

2014-03-06