低分子肝素钠联合辛伐他汀治疗早期糖尿病肾病的临床观察

嵇高德　尹承华　赵冬莉

【摘要】目的观察低分子肝素钠联合辛伐他汀治疗早期糖尿病肾病的临床疗效。方法60例早期糖尿病肾病患者随机分成治疗组和对照组，两组均在严格执行糖尿病饮食、减少蛋白质摄入、控制血糖、应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）、血压达标的基础上，治疗组给予辛伐他汀口服，同时皮下注射低分子肝素钠；对照组单用辛伐他汀口服。两组均随访12周。结果两组治疗后血肌酐（Scr）、尿白蛋白排泄率（UAER）、C-反应蛋白（CRP）及总胆固醇（TC）均有改善，治疗组起效快且降低尿白蛋白排泄率的效果优于对照组（P<0.05）。结论低分子肝素钠联合辛伐他汀治疗早期糖尿病肾病能更有效的发挥抗炎作用、减少尿微量白蛋白、改善肾功能、延缓肾功能衰竭的发生。

【关键词】糖尿病肾病；低分子肝素钠；尿白蛋白排泄率；辛伐他汀

doi：10.3969/j.issn.1004-7484（s）.2014.01.467文章编号：1004-7484（2014）-01-0390-02

随着糖尿病（diabetesmellitus，DM）发病率的增加，其微血管并发症糖尿病肾病（diabeticnephropathy，DN）的发病率明显上升。糖尿病肾病是糖尿病常见的重要并发症之一，影响着糖尿病患者的预后，是导致肾衰竭的原因之一，也是导致糖尿病患者死亡的重要原因。早期DN以微量白蛋白尿为特征，此期及早采取措施、积极治疗，可延缓或阻止其进入临床蛋白尿期，对于提高糖尿病患者的生存质量及保障他们的健康和生命极为重要。本文作者采用低分子肝素钠联合辛伐他汀对60例早期DN患者进行干预治疗，取得一定疗效，现报道如下。

1资料與方法

1.1研究对象选自我院2007年12月——2008年12月内科住院的2型糖尿病早期DN患者60例，年龄52-69平均年龄（61±4）岁，平均病程（10±3）年，具备下列条件：①符合1999年WHO糖尿病诊断标准；早期DN（Ⅲ期）指出现微量白蛋白尿，即尿白蛋白排泄率（UAER）持续在20-199μg/min之间[1]；②血尿素氮、肌酐在正常范围内；③排除妊娠、肿瘤、外伤、感染、风湿性心脏病，心脏、肝脏及原发性肾脏疾病引起的蛋白尿者。将60例DN随机分为两组。治疗组30例，男16例，女14例，年龄52-69岁，平均年龄（61±5）岁，病程6-16年。对照组30例，男15例，女15例，年龄54-68岁，平均年龄（60±4），病程5-14年。两组患者在性别、年龄、并发疾病（如合并高血压）情况及其他指标如吸烟，体重指数（BMI）等临床资料差异无显著性（P>0.05），见表1。

1.2治疗方法两组患者均严格执行糖尿病饮食、减少蛋白摄入、控制血糖、降血压等常规治疗，待血糖和血压得到良好控制（空腹血糖4.6-6.1mmol/L，血压90-130/70-85mmHg）3周进入观察阶段。

对照组在常规治疗的基础上给予辛伐他汀每晚20mg，治疗组在常规治疗的基础上除每晚20mg辛伐他汀外，同时皮下注射低分子肝素钠，每次5000U，每日2次，2周为1个疗程。间隔4周后再用1个疗程，共用2个疗程。两组均随访12周。

1.3观察指标分别于治疗前和治疗后6周及12周来采集所有入选对象晨起空腹静脉血、24小时总尿量检测空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbAlc）、尿白蛋白排泄率（UAER）、血肌酐（Scr）、总胆固醇（TC）、C反应蛋白（CRP），治疗期间监测凝血酶原时间、血浆纤维蛋白原、肝功能和血常规等指标，监测药物不良反应。

1.4统计学方法数据采用SPSS13.0软件处理，两组资料数据用均数±标准差（χ±s）表示，组间比较用t检验，治疗前后比较用配对t检验。

2结果

2.1两组治疗前后监测指标比较两组治疗前后FBG、HbA1c、BP等监测指标基本保持稳定，两组间及治疗前后比较差异无显著性（P>0.05），见表2。

2.2两组治疗前后Scr、UAER、CRP、TC检测比较见表3。

与对照组治疗前比较，P<0.05；与对照组治疗后比较，P<0.01；与对照组同时期比较，P<0.05；治疗组治疗6周Scr、UAER较治疗前有改善（P<0.05）；治疗组与对照组治疗6周TC均较前改善（P<0.05）；治疗组治疗12周Scr、UAER、CRP、TC较治疗前有显著改善（P<0.01）；对照组治疗12周Scr、UAER、TC较治疗前有显著改善（P<0.01）；CRP较治疗前有改善（P<0.05）；且治疗12周时，治疗组UAER与对照组同期比较有统计学意义（P<0.05）。

3讨论

糖尿病肾病（DN）又称糖尿病性肾小球硬化症，发病机制复杂，一般认为与血液动力学异常、凝血纤溶机制异常、代谢异常、氧化应激、慢性炎性刺激、细胞因子分泌异常及遗传等因素有关[2]。有研究表明，早期糖尿病肾病有某种程度的可逆性，但终末期糖尿病肾病则完全不能恢复，可逐渐进展至需血液透析替代治疗，且预后较非糖尿病肾病引起的慢性肾衰为差，因此提高对DN的认识，早期诊断，早期治疗，对改善糖尿病患者的预后至关重要，而有效预防和治疗微量白蛋白尿是延续DN发生发展的关键。

辛伐他汀属HMG-CoA还原酶抑制剂，近年来研究发现他汀类调脂药物除有依赖调脂的肾脏保护作用外，还有抗细胞增殖、抗炎症、免疫调节等非依赖调脂的肾脏保护作用[3]。辛伐他汀是因降低CRP的抗炎效应而减轻蛋白尿和肾功能，通过抑制系膜增生，细胞外基质产生和纤溶酶活性抑制物（PAI-1）的表达，减轻肾脏病变，延缓肾小球硬化的发生。另有研究发现，他汀类药物可通过减少DN肾小球中的氧化应激、抑制细胞间黏附因子-1表达、降低巨噬细胞浸润和NF-κB活性而发挥抗炎作用[4]。

许多临床和实验证实在高糖状态下肾小球内皮细胞及基底膜上硫酸乙酰肝素（HS）合成减少，消耗加速，从而使得肾小球基底膜结构及功能完整性受损，细胞外基质增多、积聚，基底膜增厚致DN的发生、发展。低分子肝素有带负电荷的氨基多糖，能与肾小球基底膜上肝素受体结合，从而恢复肾小球基底膜的电荷屏障，改善肾小球滤过膜的通透性[5]，减少蛋白的滤出；此外低分子肝素还具有扩张肾脏血管和促进脂蛋白酶释放的作用，抑制交联纤维蛋白的产生及促进纤维和细胞外基质降解[6]；其也可通过抗凝作用，改善糖尿病患者血液流变性，改善肾脏微循环，延缓肾小球硬化的进展[7]。

DN是糖尿病的微血管病变，其微量白蛋白尿的出现提示糖尿病患者肾损害，反映了广泛血管内皮功能紊乱和血管损伤。微量白蛋白尿是早期DN的指标，其水平与DN的损害程度相平行。已知炎症因子能引起DN，并在DN进展的整个过程中起重要作用[8]。C反应蛋白（CRP）是一种敏感的非特异性炎症标志物。当糖尿病患者发生微血管病变时，常有CRP增高[9]。本研究观察低分子肝素钠联合辛伐他汀对DN尿白蛋白排泄率（UAER）的影响，发现治疗组治疗后6周后UAER减少（P<0.05），治疗12周后，UAER明显减少（P<0.01），与治疗前比较差异显著；而对照组治疗6周后UAER较治疗前无显著性差异（P>0.05）；治疗12周后，UAER明显减少（P<0.01），与治疗前比较差异显著。对照组与治疗组在治疗12周时，两组疗效差异有统计学意义（P<0.05）。说明低分子肝素联合辛伐他汀治疗早期糖尿病肾病，减少尿微量白蛋白起效快且有一定疗效，而且在治疗过程中无明显不良反应，比单用辛伐他汀疗效好。两组治疗12周时Scr、TC、CRP均有显著下降。

本研究表明可通过调节血脂、改善肾血流动力学和抗氧化等途径发挥肾保护作用。说明低分子肝素联合辛伐他汀治疗早期糖尿病肾病既安全又有效，值得临床推广。

参考文献

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