国内抑郁症与白介素-6相关性的Meta分析

张育勤 孙琳 范开华 米婷婷 李彰 金伟华 王诗华 任建东

国内抑郁症与白介素-6相关性的Meta分析

张育勤*孙琳△范开华*米婷婷*李彰*金伟华*王诗华＊任建东*

目的采用Meta分析的方法系统评价抑郁症与白介素-6（interleukin-6，IL-6）浓度之间的关联。方法计算机检索PubMed、中国生物医学文献数据库、维普中文期刊数据库、中国期刊全文数据库和万方数据资源系统，收集中国人群抑郁症与IL-6相关性的病例对照研究，采用RevMan 5.2.8软件对IL-6浓度进行Meta分析。结果共纳入9项研究，包括432例抑郁症患者和277名对照。患者组IL-6浓度高于对照组（SMD=1.48，95%CI：0.78～2.18，P＜0.05）。亚组分析示，首发亚组和非首发亚组中，抑郁症患者IL-6浓度均高于对照组[首发亚组（SMD=1.94，95%CI：0.07～3.81，P＜0.05），非首发亚组（SMD=1.26，95%CI：0.60～1.93，P＜0.05）]。结论抑郁症与血清（血浆）中IL-6的浓度变化有关，但鉴于纳入研究的局限性，IL-6浓度与抑郁症发作性质和严重程度的定量相关性，本研究并未得到证实，尚需开展更多高质量、大样本的研究予以证实。

抑郁症 白介素 相关性研究 IL-6 Meta分析

近年来，抑郁症细胞因子水平研究已成为众多学者研究的热点。Maes等[1]研究发现，抑郁症患者外周血色氨酸浓度低下与白介素-6（interleukin-6，IL-6）浓度升高有关，并且IL-1β、IL-6浓度水平与皮质醇水平呈正相关。Ur等[2]提出抑郁症细胞因子假说，抑郁症患者下丘脑—垂体—肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴活动过度的原因可能是某些细胞因子（如IL-1、IL-6等）水平增加，使促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）活性增高，最后导致HPA轴活动过度。有研究表明，抑郁症患者存在细胞因子介导免疫异常，IL-6等细胞因子在抑郁症的发病过程中起到一定作用[3]。但各研究间并无一致结论。为客观地系统评价抑郁症和IL-6浓度的关系，本研究收集国内人群有关抑郁症与IL-6的相关性研究进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准纳入标准：①患者符合《中国精神障碍分类方案与诊断标准第3版》（Chinese Classification of Mental Disorders，CCMD-3）心境障碍抑郁发作诊断标准[4]，汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD-17）评分≥17分，年龄≥18岁，性别不限；②文献中社会人口学资料齐全，数据完整，有患者组和对照组的样本量或可计算出样本量；③中文或英文；④测量指标为血清（或血浆）中IL-6的浓度。排除标准：①综述文献、个案报道、理论探讨和动物实验等研究；②有明显错误、数据不完整或缺乏基本数据的文献，如文中数据不符而导致结果不可信，没有报告检测方法，IL-6检测数据缺失等；③相同或相似内容的重复报道或病例有重复的研究；④研究对象近2周使用治疗或影响抑郁症的药物或治疗手段，以及其他基础疾病诱发抑郁发作等。

1.2 文献检索参考Cochrane协作网制定的检索策略，以depression、interleukin、IL-6、抑郁症、白介素为检索词并结合不同的检索方式，检索PubMed、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普中文期刊数据库（VIP）、中国期刊全文数据库（CNKI）和万方数据资源系统（WanFang Data），检索文献发表时间为1990年1月至2014年1月。

1.3 数据提取与质量评价由2名研究者根据纳入和排除标准独立筛选文献、提取数据和评价纳入研究的方法学质量，完成后对数据进行交叉核对，如遇分歧，通过讨论或交由第3名研究者协商确定。方法学质量评价采用病例对照研究文献质量评价量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[5]评价。NOS共包括8个条目，总分9分，5分及以上说明文献质量较好，可以予以纳入，5分以下的文献予以剔除。

1.4 统计学方法采用Cochrane协作网RevMan 5.2.8软件进行Meta分析。IL-6浓度采用标准化均数差（standardized mean difference，SMD）及其95%CI为合并效应值[6]。采用χ2检验分析各文献结果的统计学异质性，存在统计学异质性（P≤0.1，I2＞50%）时，采用随机效应模型进行合并，反之则采用固定效应模型。根据样本存储条件行敏感性分析以检验结果的稳定性。绘制漏斗图以评价发表偏倚。检验水准α为0.05。

2 结果

2.1 文献检索结果初检获得相关文献268篇，排除重复文献149篇，排除病例/个案报道74篇，不符合诊断标准20篇，不符合量表评分9篇，数据不全7篇。最终纳入9项研究[7-15]，共709名研究对象，其中432例患者，277名对照。纳入研究的基本特征见表1。

2.2 纳入研究质量评价方法学质量评价结果见表2。所纳入的9项研究，NOS评分最高为6分[11,13,15,18]，最低为5分[12,14,16,17,19]，说明纳入文献质量较好。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 IL-6浓度的分析 9项研究对IL-6浓度进行测定，异质性检验结果表明，纳入的研究间存在异质性（χ2=128.03，P＜0.01，I2=94%），采用随机效应模型进行合并分析。结果显示，合并效应值SMD为1.48 pg/mL，95%CI为0.78～2.18，患者组IL-6浓度高于对照组，两组差异有统计学意义（Z=4.13，P＜0.01）。见图1。

按照纳入患者首发和非首发进行亚组分析。结果显示，首发亚组纳入3项研究，异质性检验结果表明，纳入的研究间存在统计学异质性（χ2= 83.17，P＜0.01，I2=98%），采用随机效应模型进行合并分析，合并效应值SMD为1.94 pg/mL，95%CI为0.07～3.81，患者组IL-6浓度高于对照组，两组差异有统计学意义（Z=2.03，P=0.04）；非首发亚组纳入6项研究，异质性检验结果表明，纳入的研究间存在统计学异质性（χ2=43.93，P＜0.001，I2=89%），采用随机效应模型进行合并分析，合并效应值SMD为1.26 pg/mL，95%CI为0.06～1.93，抑郁组IL-6浓度高于对照组，两组间差异有统计学意义（Z=3.72，P＜0.01），见图1。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究的方法学质量评价

2.3.2 敏感性分析 各研究结果间存在统计学异质性，分析原因可能是唐立岩等[8]的研究中血清样本储存条件为-20℃，可能引起细胞因子检测不准确，故剔除该研究行敏感性分析，异质性检验结果表明，纳入的研究间存在异质性（χ2=50.78，P＜0.01，I2=86%），采用随机效应模型进行合并分析，合并效应值SMD为1.13 pg/mL，95%CI为0.64～1.62，患者组IL-6浓度仍高于对照组，两组差异有统计学意义（Z=4.54，P＜0.01）。

2.3.3 发表偏倚评估 对纳入的9项研究行漏斗图分析，结果显示漏斗图不对称，提示可能存在发表偏倚。

3 讨论

近年来，抑郁症的发病机制研究逐步从神经内分泌激素和神经递质转向细胞因子，研究认为细胞因子可对神经递质代谢、神经内分泌功能等产生影响，进而导致抑郁发作[16]。但既往的各研究对此并无统一结论，国内外多数研究表明抑郁症患者IL-6的浓度显著高于对照，Brambilla等[17]与杨权等[18]的研究却认为患者IL-6水平与对照组比较差异无统计学意义，而IL-2水平升高可能在抑郁发作中起一定的作用。本次研究采用Meta分析方法对IL-6的浓度和抑郁症的关系进行分析。结果表明，抑郁患者血清（血浆）中IL-6浓度显著高于对照组，两组差异有统计学意义（SMD= 1.48，95%CI为0.78～2.18，P＜0.05）。亚组分析表明，首发和非首发患者血清（血浆）中的IL-6的浓度均高于对照组，提示抑郁症与血清（血浆）IL-6的浓度改变有关。

图1 抑郁症与对照组IL-6浓度的Meta分析及亚组分析森林图

本次Meta分析纳入9项研究，剔除血清样本储存条件为-20℃的文献行敏感性分析，结果表明Meta分析结论受血清样本储存条件影响较小，研究结论较为稳定，与最近两项国外的Meta分析结论基本一致[19-20]，支持目前大多数关于IL-6在抑郁症患者中显著升高的研究观点。纳入的各项研究间存在异质性及发表偏倚，分析原因：①各研究检测试剂盒敏感性未提及，检测仪器存在差异，可能会造成测量偏倚；②纳入的研究为病例对照研究，患者组的来源均为门诊或住院患者，未采用随机对照，存在选择偏倚；③各项研究未提及重要混杂因素的组间可比性，诊断指标存在主观性，可能造成混杂偏倚；④本Meta分析所纳入文献均为已发表的期刊文献，缺乏未发表的资料，可能因漏掉阴性结果的研究而导致发表偏倚[21]。

有研究表明，细胞因子还能影响5-羟色胺（5-hydroxtryptamine，5-HT）系统，包括对5-HT合成、重摄取的影响，及影响谷氨酸释放[22]。5-羟色胺转运体（5-hydroxtryptamine transporter，5-HTT）基因多态性与情感性精神障碍的临床表现有一定的联系，Meta分析结果表明，5-HTT基因多态性与抑郁症有关，其中SS基因型是抑郁症的易感基因，LL基因型可能是抑郁症的保护因子[23]。不同种族人群基因存在差异，抑郁症发生的风险程度有所不同，本次研究基于中国人群探讨细胞因子（IL-6）与抑郁症之间的关系。在中国人群中，血清（血浆）IL-6在抑郁症的发病中可能起一定的作用，但血清（血浆）IL-6的浓度与抑郁发作及严重程度的关系尚无明确的相关性研究，本研究结论在抑郁症发病机制的理论研究中有一定的指导意义，为研究新型抗抑郁药提供新的方向。

鉴于该Meta分析纳入研究数量较少，未纳入外文文献，且纳入中文文献的质量有限，可能影响到本结果的可靠性，从而影响结果的论证强度。为获得更佳的循证医学证据，建议开展更多大样本、多中心的高质量临床研究。

[1] Maes M,Meltzer HY,Scharpe S,et al.Relationships between lower plasma L-tryptophan levels and immune-inflammatory variables in depression[J].Psychiatry Res,1993,49(2)：151-165.

[2] Ur E,White PD,Grossman A.Hypothesis：cytokines may be activated to cause depressive illness and chronic fatigue syndrome [J].Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci,1992,241(5)：317-322.

[3] 范长河,谢光荣,陈凤华,等.抑郁症患者血清炎症细胞因子和急性期反应蛋白水平[J].中国神经精神疾病杂志,2000, 26(5)：272-275.

[4] 中华医学会精神科分会.中国精神障碍分类和诊断标准[M]//第3版.济南：山东科学技术出版社,2001：103-105.

[5] Stang A.Critical evaluation of the Newcastle-Ottawa Scale for the assessment of the quality of nonrandomized studies in meta-analysis[J].Eur J Epidemiol,2010,25(9)：603-605.

[6] 文进,李幼平.Meta分析中效应尺度指标的选择[J].中国循证医学杂志,2007,7(8)：606-613.

[7] 唐立岩,李耀东,许志平,等.抑郁、癫痫与癫痫并发抑郁症患者血清中细胞因子水平比较[J].精神疾病与精神卫生, 2010,10(1)：50-51.

[8] 莫煊,党海红,邹韶红,等.抑郁症患者细胞因子与甲状腺激素的研究[J].中国健康心理学杂志,2008,16(4)：431-433.

[9] 姚辉,肖红,张晓斌,等.抑郁症患者血浆白细胞介素与单胺代谢产物的研究[J].神经疾病与精神卫生,2003,3(1)： 66-67.

[10] 袁国平.抑郁症患者血清细胞因子、C-反应蛋白的水平变化及临床意义[J].全科医学临床与教育,2008,6(4)： 288-290.

[11] 文佑芳,邱堂威,彭红星.MECT对抑郁症患者血浆白细胞介素的影响[J].现代预防医学,2013,40(1)：179-183.

[12] 王爱祯,唐茂芹,曹昱,等.舍曲林对抑郁症患者血清细胞因子及C反应蛋白水平的影响[J].中华行为医学与脑科学杂志,2011,20(7)：599-601.

[13] 张泮民,张永东,薛闽,等.舍曲林与文拉法辛对首发抑郁患者血清细胞因子水平影响的对照研究[J].中华行为医学与脑科学杂志,2010,19(12)：1083-1085.

[14] 王从杰,宋波,周娟,等.抑郁症患者血清白细胞介素-1β,6的水平及其发病机制的对照研究[J].四川精神卫生,2004, 17(2)：65-66.

[15] 杨坤,谢光荣,张中兴,等.抑郁症患者血清细胞因子、C-反应蛋白和锌水平的变化及其临床意义[J].中国临床心理学杂志,2005,13(4)：474-479.

[16] 李则挚,张晨,方贻儒.细胞因子在抑郁症中的作用机制[J].中国神经精神疾病杂志,2013,39(2)：115-119.

[17] Brambilla F,MaggioniM.Blood levels of cytokines in elderly patients with major depressive disorder[J].Acta Psychiatrica Scandinavica,1998,97(4)：309-313.

[18] 杨权,林凌云,李景吾,等.抑郁症患者血清细胞因子水平的研究[J].中华精神科杂志,2001,34(1)：13-14.

[19] Howren MB,Lamkin DM,Suls J.Associations of depression with C-reactive protein,IL-1,and IL-6：a meta-analysis[J]. PsychosomMed,2009,71(2)：171-186.

[20] Dowlati Y,Herrmann N,Swardfager W,et al.A meta-analysis of cytokines in major depression[J].Biol Psychiatry,2010,67 (5)：446-457.

[21] 易峰,毛静宇,张洋洋,等.精神分裂症患者血浆同型半胱氨酸水平的Meta分析[J].中国神经精神疾病杂志,2013,39 (8)：463-468.

[22] 楼剑书,杨晓春,方杰,等.免疫激活对抑郁症谷氨酸和五羟色胺系统的调节[J].中国药理学通报,2009,25(12)： 1555-1558.

[23] 任淑敏,吕少妮,刘传新,等.5-羟色胺转运体基因与抑郁症关系的Meta分析[J].中华行为医学与脑科学杂志,2011, 20(2)：167-169.

The meta-analysis on the correlation betweende pression and interleukin-6.

ZHANG Yuqin,SUN Lin,FAN Kaihua,MI Tingting,LI Zhang,JIN Weihua,WANG Shihua,REN Jiandong.Department of Pharmacy,Chengdu GeneralMilitary Hospital,Chengdu 610083,China.Tel：028-86570425.

ObjectiveTo investigate the association of interleukin-6(IL-6)with depression using meta analysis.MethodsA systematic literature search was conducted to examine depression and interleukin-6 in Chinese patients using“depression”and“interleukin-6”in Databases including PubMed,CBM,VIP,CNKI and WanFang Data.A meta-analysis was performed to analyze correlation between depression and interleukin-6 using RevMan 5.2.8 software.ResultsA total of 9 studies were recruited,involving 432 depression patients and 277 healthy controls.The results of meta-analysis showed that concentration of IL-6 was higher in depression patients than in healthy controls（SMD=1.48，95%CI：0.78～2.18，P＜0.05）.Subgroup analysis in the first-episode subgroup and the non first-episode subgroup showed that concentration of interleukin-6 was higher in depression patients than that in controls[the first-episode subgroup（SMD=1.94，95%CI：0.07～3.81，P＜0.05）,the non first-episode subgroup（SMD=1.26，95%CI：0.60～1.93，P＜0.05）].ConclusionThere is a good correlation between depression and the serumIL-6 concentration.Due to the small number of studies and heterogeneity in different studies,the present meta-analysis has not yet confirmed the quantitative correlation between IL-6 and depression.

Interleukin Correlation IL-6 Meta-analysis

R749.4

A

2014-03-18）

（责任编辑：肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.07.010

*中国人民解放军成都军区总医院药剂科（成都610083）

△成都军区司令部第三门诊部