氯氮平治疗相关心电图校正QT间期延长及其危险因素☆

吕建宝 张向阳 李娟 杨甫德

氯氮平治疗相关心电图校正QT间期延长及其危险因素☆

吕建宝*张向阳△李娟**杨甫德***

目的调查精神分裂症患者在氯氮平治疗期间心电图校正QT间期（corrected QT interval，QTc）的变化及其相关因素。方法收集使用氯氮平治疗的210例精神分裂症患者，检测心肌酶等生化指标，检查心电图，按Bazett’s公式计算QTc间期，并以桡动脉搏动次数作为心率。结果QTc间期延长发生率15.24%，女性QTc间期延长发生率高于男性（29.23%vs.8.98%），差异有统计学意义（P＜0.001）。女性QTc间期比男性长[（427.30± 24.33）ms vs.（410.39±25.80）ms]，差异有统计学意义（P＜0.001）。QTc间期与年龄（r=0.203，P=0.003）、心率（r= 0.326，P＜0.001）呈正相关，与氯氮平剂量、治疗时间无统计学相关（均P＞0.05）。多因素线性回归分析示，心率与QTc间期有关联（β=0.719，标准化β=0.691，P=0.027）。结论精神分裂症患者在氯氮平治疗期间QTc间期延长发生率高，心率快可能是其危险因素。

精神分裂症 氯氮平 QTc间期延长

氯氮平是难治性精神分裂症最常用的治疗药物。近年来，抗精神病药引起心电图校正QT间期（corrected QT interval，QTc）延长的问题逐渐受到重视，QTc间期延长可增加尖端扭转型室性心动过速（torsades de pointes，TdP）及猝死的风险[1]，是药物心脏毒性的标志[2]。文献报道氯氮平治疗后QTc间期延长[3]，也有研究发现氯氮平治疗后QTc间期与治疗前无差异[4]。调查氯氮平治疗期间QTc间期延长情况及其相关因素，对于安全用药具有重要意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象来自2009年12月在北京回龙观医院住院的精神分裂症患者。纳入标准：①年龄≥18岁；②符合《国际疾病与相关健康问题统计分类》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）精神分裂症诊断标准；③稳定剂量的氯氮平治疗一周以上。排除标准：①合并确诊的心脏疾病或严重肝、肾功能不全者；②合并糖尿病、甲亢等内分泌疾病者；③有精神活性物质滥用史者；④电解质紊乱者；⑤躯体严重伤残者；⑥正在使用β-受体阻滞剂、抗抑郁药等治疗者；⑦有反复发作晕厥病史等。共入组210例患者，其中男145例，女65例；年龄21～73岁，平均（50.0±9.6）岁；受教育年限2～16年，平均（9.7±2.5）年；未婚121例，已婚50例，离异37例，其他2例；汉族198例，回族8例，其他民族4例。患者的所有化验检查均为临床诊疗需要，被调查者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料的收集 采用横断面调查设计，使用自行设计的调查表收集患者年龄、性别等社会人口学资料，以及病程等临床资料，以阳性与阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）评估患者临床症状严重程度。

1.2.2 血清标本采集与生化指标测定 患者在入组次日晨6时抽血，抽血前禁食12 h以上，取肘静脉血5 mL，离心取血清，测定天冬氨酸氨基转移酶（aspartate amino transferase，AST）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C）、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、血钙（calcium，Ca）、血钾（kalemia，K）等生化指标。

1.2.3 心电图检查与心率测量 心电图检查与抽血同一天完成，检查前12 h禁食咖啡、巧克力等，患者于上午9时进行12导联体表心电图检查，心电图QT间期测定采用Ⅱ导联，测量从QRS复合波起始至T波终止的时间。采用Bazett’s公式计算QTc间期，QTc=QT/R-R1/2（R-R表示心电图R-R间期），以QTc＞440ms作为QTc间期延长标准[5]。心电图检查完成后患者取平卧位，停止交谈，测查者以右手二、三、四指端，轻轻地按在患者桡动脉上，以秒表计时，测量1 min动脉搏动次数作为心率。

1.3 统计学方法运用SPSS 13.0进行统计分析。不同性别、年龄段、不同剂量组QTc间期等比较采用独立样本t检验，QTc间期延长发生率的比较采用χ2检验。QTc间期与性别、心电图异常的相关分析采用Kendall’s tau-b相关分析，与年龄、心率、PANSS分等相关分析采用Pearson相关。纳入年龄、心率、氯氮平剂量、血糖、血脂等因素进行QTc间期多因素线性回归分析，stepwise法筛选变量。检验水准α为0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 患者临床特征所有患者PANSS总分平均（60.74±14.30）分，病程平均（142.09±108.80）月，平均住院（3.69±2.36）次，氯氮平平均剂量（347.63± 168.74）mg。合并使用其他抗精神病药者32例（15.2%），其中使用利培酮14例，阿立哌唑、舒必利各4例，奋乃静、奥氮平各3例，喹硫平、氟哌啶醇各2例；合并使用苯二氮䓬类药物者29例（13.8%）。患者QTc间期329.32～520.69 ms，平均（415.62±26.48）ms，中位数414.06 ms，QTc间期延长发生率15.24%（32/210例）。

2.2 QTc间期延长者与QTc间期正常者比较QTc间期延长患者32例，其中女19例（59.38%），男13例（40.62%），平均年龄（52.00±6.45）岁，受教育年限平均（9.28±2.45）年；QTc间期正常患者178例，其中女46例（25.84%），男132例（74.16%），平均年龄（49.68±10.02）岁，受教育年限平均（9.75± 2.45）年。两组性别分布具有统计学差异（χ2＝14.270，P＜0.001），年龄（t=1.262，P=0.208）与受教育年限（t=1.043，P=0.298）差异没有统计学意义。QTc间期延长组其他心电图异常率21.9%（7/ 32例），QTc间期正常组其他心电图异常率10.1%（18/178例），两组差异无统计学意义（χ2=3.578，P=0.059）。QTc间期延长组QTc间期平均（457.90±17.54）ms，QTc间期正常组平均（408.02± 19.81）ms，两组差异有统计学意义（t=-13.328，P＜0.001）。其他临床资料及比较见表1。

2.3 男性和女性心电图QTc间期比较女性患者平均QTc间期（427.30±24.33）ms，男性（410.39± 25.80）ms，两者差异有统计学意义（t=-4.467，P＜0.001）。女性QTc间期延长发生率29.23%（19/65例），男性8.98%（13/145例），两者差异有统计学意义（χ2=14.270，P＜0.001）。

2.4 不同年龄段患者心电图QTc间期比较患者按年龄分为≥55岁组和＜55岁组，两组平均QTc间期分别为（420.70±25.57）ms与（413.03±26.65）ms，差异有统计学意义（t=2.001，P=0.047）。≥55岁组QTc间期延长发生率16.90%（12/71例），＜55岁组14.39%（20/139例），差异无统计学意义（χ2=0.230，P=0.632）。

2.5 使用不同氯氮平剂量患者心电图QTc间期比较按照纳入研究时患者服用氯氮平的剂量将患者分为＜300 mg组和≥300 mg组，两组平均QTc间期分别为（412.92±28.19）ms与（417.22±28.19）ms，差异无统计学意义（t=1.140，P=0.256）。＜300 mg组QTc间期延长发生率19.23%（15/78例），≥300 mg组12.88%（17/132例），差异无统计学意义（χ2= 1.532，P=0.216）。

2.6 QTc间期与性别、年龄、心率、药物剂量、心肌酶等相关分析和回归分析将QTc间期（正常=1，延长=2）分别与性别（男性=1，女性=2）、心电图（正常=1，异常=2）进行Kendall’s tau-b相关分析，QTc间期与性别（r=0.290，P＜0.01）、心电图（r=0.110，P＜0.05）呈正相关。Pearson相关示QTc间期与年龄（r=0.203，P=0.003）、心率（r=0.326，P＜0.001）呈正相关，与血糖、血脂、心肌酶等无统计学相关（均P＞0.05）。见表2。

将QTc间期作为因变量，患者年龄、心率、氯氮平剂量、血糖、血脂等因素作为自变量进行多因素线性回归分析，结果只有变量心率进入回归方程（β=0.719，标准化β=0.691，P=0.027）。

表1 QTc间期延长与QTc间期正常患者临床资料（±s）

表1 QTc间期延长与QTc间期正常患者临床资料（±s）

1）与QTc间期正常组比较，经独立样本t检验，P＜0.001

组别QTc延长组QTc正常组n 32 178 PANSS分60.28±13.99 60.83±14.39总病程（月）139.80±127.70 142.50±105.50氯氮平剂量（mg）307.19±155.45 354.90±170.41治疗时间（月）57.16±51.08 66.62±61.38心率（次/min）88.50±11.37 84.61±11.27组别QTc延长组QTc正常组QTc间期（ms）457.90±17.541）408.02±19.81 AST（U/L）30.00±8.53 31.83±12.68 LDH（U/L）177.18±36.40 177.41±44.66 CK（U/L）103.59±105.74 133.08±267.20 FPG（mmol/L）5.84±1.70 5.58±1.05 TC（mmol/L）4.82±1.07 4.56±0.89组别QTc延长组QTc正常组其他心电图异常率21.9% 10.1% TG（mmol/L）2.32±1.18 2.05±1.20 HDL-C（mmol/L）1.33±0.22 1.31±0.26 LDL-C（mmol/L）2.89±0.72 2.81±0.54 K（mmol/L）4.56±0.57 4.45±0.55 Ca（mmol/L）2.36±0.18 2.36±0.21

表2 氯氮平治疗期间精神分裂症患者QTc间期与各因素相关分析

3 讨论

某些非抗心律失常药具有心脏复极延长作用，表现为QT或QTc间期延长，QT间期代表心室除极和复极的全过程，QTc间期是排除心率影响的QT间期，可以更好地评价心肌电生理状况，QTc间期延长可以作为TdP的生物学标志[1]。抗精神病药是一类容易导致QTc间期延长的药物，因此，研究氯氮平治疗期间QTc间期变化及其相关因素具有重要的意义[6-7]。

本研究显示氯氮平治疗期间，精神分裂症患者QTc间期延长发生率较高（15.24%）。文献报道奥氮平、利培酮等治疗后QTc间期延长[8]，氯氮平治疗也会延长QTc间期[3]，其他抗精神病药换为氯氮平治疗后出现QTc间期延长[9]，在豚鼠心肌模型发现氯氮平呈剂量依赖式延长QTc间期[10]，也有研究发现氯氮平治疗后QTc间期无变化[4]。本研究发现氯氮平剂量、治疗时间与QTc间期延长无关，可能是因为纳入的患者病程和治疗时间长。

Merrill等[11]进行文献综述认为，氯氮平可能与其他因素共同导致QTc间期延长，如女性、高龄等[12-13]。健康男性和女性QTc间期延长发生率分别为6.2%和12.8%[14]，男性QTc间期延长发生率低可能是因为雄性激素有缩短QT间期的作用，以及男性心肌细胞膜上的钾离子通道密度与女性不同[7]。本研究中氯氮平治疗的女性患者QTc间期延长发生率（29.23%）明显高于文献中健康女性，而男性患者（8.98%）略高于健康男性[14]，提示氯氮平可能对女性患者QTc间期影响较大。目前对QTc间期延长的判断尚无公认的标准，本研究采用传统的440 ms作为QTc间期延长标准。有学者建议采用性别差异化QTc间期延长标准[14]，性别差异化标准可能消除QTc间期性别生理差异的影响，更好地反映氯氮平对QTc间期延长的影响。另外，高龄也与QTc间期延长有关，本研究纳入患者平均年龄为（50.0±9.6）岁，≥55岁组较＜55岁组QTc间期长，提示高龄可能与QTc间期延长发生率高有关。本研究QTc间期延长发生率高可能是上述因素共同作用的结果。

Yang等[13]发现合并心血管疾病等是QTc间期延长的危险因素。本研究发现QTc间期延长组心电图异常率较高，但与QTc间期正常组差异无统计学意义（P=0.059），可能与样本量较小有关，需扩大样本进一步明确QTc间期延长与其他心电图异常的关系。文献报道糖尿病、低血钾与QTc间期延长有关[15-16]，本研究相关分析未发现血钾、血糖等与QTc间期相关，可能与入组时排除合并电解质紊乱、糖尿病的患者有关。

相关分析结果显示QTc间期与心率呈正相关，回归分析显示QTc间期与心率有关。氯氮平治疗期间QTc间期和心率的关系可能与糖尿病类似，后者与心脏自主神经受损有关[16]，给予糖尿病患者β-受体阻滞剂可使心率和QTc间期均降低[17]，给予糖尿病大鼠α-肾上腺素受体激动剂可使QTc间期延长[18]，QTc间期具有预测糖尿病心脏自主神经病变的价值[19]。心率变异是反映自主神经功能的可靠指标，使用氯氮平治疗的精神分裂症患者心率变异比氟哌啶醇、奥氮平治疗的患者或健康对照大，提示交感神经、迷走神经功能失衡，自主神经功能受损[20]。

本研究发现氯氮平治疗期间某些因素可能与QTc间期延长有关，这些因素还需要大样本、前瞻性研究验证，并且需要进一步采用性别差异化QTc间期延长诊断标准以及设立健康对照组等进一步研究。

[1] Sanguinetti MC,Tristani-Firouzi M.hERG potassiumchannel and cardiac arrhythmia[J].Nature,2006,440(7083)：463-469.

[2] Khalaf MA,Abdelrahman TM,Abbas MF.Values of using QTc and N-terminal fragment of B-type natriuretic peptide as markers for early detection of acute antipsychotic drugs-induced cardiotoxicity[J].Cardiovasc Toxicol,2011,11(1)：10-17.

[3] 魏立和,朱凤艳,吉中孚.利培酮与氯氮平对QT间期影响的临床观察[J].中国心理卫生杂志,2005,19(10)：698.

[4] Grande I,Pons A,Baeza I,et al.QTc prolongation：is clozapinesafe Study of 82 cases before and after clozapine treatment[J]. HumPsychopharmacol,2011,26(6)：397-403.

[5] 陈新.黄宛临床心电图学[M].第6版.北京：人民卫生出版社,2009：133.

[6] Leucht S,Cipriani A,Spineli L,et al.Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia：a multiple-treatments meta-analysis[J].Lancet,2013,382(9896)： 951-962.

[7] 佘飞,于海燕.药物心脏安全性评估与全面QT/QTc研究[J].中国临床药理学杂志,2011,27(3)：232-235.

[8] 杨小波,袁祖贻,赵朝,等.4种非经典抗精神病药对精神分裂症患者心电图校正QT间期的影响[J].中国神经精神疾病杂志,2012,38(9)：544-547.

[9] Kang UG,Kwon JS,Ahn YM,et al.Electrocardiographic abnormalities in patients treated with clozapine[J].J Clin Psychiatry, 2000,61(6)：441-446.

[10] Lee SY,KimYJ,KimKT,et al.Blockade of HERG human K+channels and IKr of guinea-pig cardiomyocytes by the antipsychotic drug clozapine[J].Br J Pharmacol,2006,148(4)： 499-509.

[11] Merrill DB,Dec GW,Goff DC.Adverse cardiac effects associated with clozapine[J].J Clin Psychopharmacol,2005,25(1)： 32-41.

[12] Nielsen J,Graff C,Kanters JK,et al.Assessing QT interval prolongation and its associated risks with antipsychotics[J].CNS Drugs,2011,25(6)：473-490.

[13] Yang FD,Wang XQ,Liu XP,et al.Sex difference in QTc prolongation in chronic institutionalized patients with schizophrenia on long-termtreatment with typical and atypical antipsy chotics[J].Psychopharmacology(Berl),2011,216(1)：9-16.

[14] 吴杰,Jan AK,Peter RR,等.中国人群心电图时间参数的年龄和性别差异[J].中华心血管病杂志,2001,29(10)： 618-621.

[15] Correll CU,Harris J,Figen V,et al.Antipsychotic drug administration does not correlate with prolonged rate-corrected QT interval in children and adolescents：results froma nested case-control study[J].J Child Adolesc Psychopharmacol,2011, 21(4)：365-368.

[16] 任卉,许樟荣,王爱红,等.2型糖尿病患者校正QT间期延长与多种心血管危险因素的相关性[J].中华老年多器官疾病杂志,2011,10(4)：301-304.

[17] Merdler A,Abinader EG,Flugelman MY,et al.Beta blockade in asymptomatic diabetics with abnormal rest electrocardiograms [J].J Electrocardiol,1983,16(1)：87-90.

[18] Chen L,Wang L,Xu B,et al.Mechanisms of alpha1-adrenoceptor mediated QT prolongation in the diabetic rat heart[J].Life Sci,2009,84(7-8)：250-256.

[19] Pappachan JM,Sebastian J,Bino BC,et al.Cardiac autonomic neuropathy in diabetes mellitus：prevalence,risk factors and utility of corrected QT interval in the ECG for its diagnosis[J]. Postgrad Med J,2008,84(990)：205-210.

[20] Cohen H,Loewenthal U,Matar M,et al.Association of autonomic dysfunction and clozapine.Heart rate variability and risk for sudden death in patients with schizophrenia on long-termpsychotropic medication[J].Br J Psychiatry,2001,179：167-171.

Electrocardiographic corrected QT interval prolongation and its risk factors in patients with clozapine treatment.

LV Jianbao,ZHANG Xiangyang,LI Juan,YANG Fude.Beijing Huilongguan Hospital,Beijing 100096,Chi na.Tel：010-62715511.

ObjectiveTo investigate risk factors of corrected QT(QTc)interval prolongation in schizophrenia patients treated with clozapine.MethodsTwo hundred and ten schizophrenia patients treated with clozapine were included in the study.Measurement of myocardial enzymes and electrocardiography were performed to determine QTc interval. QTc interval was calculated according to Bazett’s formula.ResultsQTc prolongation prevalence rate was 15.24%,The QTc prolongation prevalence rate was higher in female than in male(29.23%vs.8.98%,P＜0.001).The mean QTc interval was longer in female than in male[(427.30±24.33)ms vs.(410.39±25.80)ms,P＜0.001].The QTc interval showed weak positive correlation with age(r=0.203,P=0.003)and heart rate(r=0.326,P＜0.001).There was no correlation between QTc interval and clozapine dosage or therapy course(P＞0.05).Multi-factors linear regression analysis showed that heart rate was related with QTc interval(β=0.719,standardizedβ=0.691,P=0.027).ConclusionsQTc interval prolongation prevalence rate is high in patients treated with clozapine.And increased heart rate might be risk factor of QTc interval prolongation.

schizophrenia clozapine QTc interval prolongation

R749.3

A

2014-01-22）

（责任编辑：肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.07.008

☆北京市科技计划项目（编号：D121100005012005）

*北京回龙观医院临床一科（北京100096）

**北京回龙观医院医务科

***北京回龙观医院

△Baylor College of Medicine