偏头痛患者脑白质损伤的危险因素分析

张君 陈春富 李聪聪 肖萧 陈嫄

·论著·

偏头痛患者脑白质损伤的危险因素分析

张君*陈春富*李聪聪*肖萧*陈嫄*

目的分析偏头痛患者脑白质损伤（white matter lesions,WMLs）的临床特点及危险因素。方法收集110例临床确诊的偏头痛患者，根据影像学有无WMLs表现分为两组，对两组患者先进行单因素分析，然后进行多因素非条件Logistic回归模型分析。结果①110例偏头痛患者中WMLs患者36例，偏头痛合并WMLs发生率为32.7%，WMLs好发于额叶和顶叶（59.1%）；②与非WMLs组比较，WMLs组偏头痛患者头痛病程长（5.3± 3.7vs.7.6±4.9，P＜0.01）、头痛发作频率高（3.5±2.3vs.4.6±2.2，P＜0.05），多伴有先兆（18.9%vs.36.1%，P＜0.05）及偏头痛家族史(12.2%vs.44.4%，P＜0.01)；③多因素Logistic回归分析显示偏头痛家族史（OR=5.995）、先兆偏头痛（OR=3.067）、头痛病程（OR=1.165）是偏头痛发生WMLs的独立危险因素（P＜0.05）。结论偏头痛家族史、先兆偏头痛及头痛病程长是偏头痛发生WMLs的危险因素。

偏头痛 脑白质疏松 危险因素

长期以来，偏头痛一直被认为是一种良性脑功能障碍，不伴有脑实质的改变，然而随着影像学的发展，偏头痛患者颅脑结构性异常的检出率增高，且以脑白质损伤（white matter lesions,WMLs）多见，但其发生的病理机制和临床意义尚不明确[1,2]。WMLs，又称为脑白质疏松（leukoaraiosis），在健康老年人群中随年龄增长发病率逐渐增高，WMLs可以增加脑卒中、认知障碍和死亡的风险[3]。偏头痛多发生于生产力旺盛的中青年年龄段，因此对偏头痛患者WMLs的研究具有重要的意义。目前国内外对合并WMLs的偏头痛患者的临床特点报道较少，且在危险因素方面存在分歧。本研究采用回顾性研究方法，通过与无WMLs的偏头痛患者相对比，观察合并WMLs偏头痛患者的临床特点，着重分析偏头痛发生WMLs的危险因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象收集2010年10月至2013年8月在山东省立医院神经内科住院或头痛专病门诊就诊资料完整的偏头痛患者，选取接受颅脑MRI、MRA检查，且MRA检查正常的110例偏头痛患者作为研究对象。根据MRI检查结果将110例偏头痛患者分为WMLs组（有WMLs）和非WMLs组（无WMLs）。

纳入标准：①符合2004年国际头痛协会（International Headache Society,IHS）提出的偏头痛诊断标准[4]；②常规心电图、血尿常规、肝肾功能、血糖血脂检查正常；③既往无药物滥用情况；④无吸烟、饮酒史。

排除标准：①其他类型原发性头痛；②继发性头痛；③有引起脑白质损伤的潜在因素，包括年龄＞50岁，高血压，心脏病，糖尿病，血脂异常等；④既往有脑血管病史；⑤有甲状腺功能异常、高同型半胱氨酸血症、肿瘤、感染性疾病、血液系统疾病、中枢神经系统脱髓鞘疾病、结缔组织病和遗传性疾病史等[1,5]。

1.2 研究方法资料采集：包括性别、年龄、头痛病程、伴发先兆、头痛发作频率（每个月发作次数）、头痛持续时间（每次头痛发作持续时间，按小时计算）、头痛严重程度（采用视觉模拟评分法：0～10分代表不同程度的疼痛，0分为无痛，10分为疼痛最剧烈）、伴随症状及偏头痛家族史等。

影像学检查：采用德国西门子公司3.0T超导磁共振扫描仪、头颅8通道相控阵线圈，行T1WI、T2WI、FLAIR序列检查及MRA检查。层厚5 mm，层间距1.5 mm。由我院专业的神经影像科医生进行操作及结果评判。对所有患者实施盲法检查，即检查人员不知道患者有偏头痛病史。完整记录WMLs的数目及部位。WMLs的评判标准：MRI影像上脑白质区T2WI或FLAIR像呈高信号，T1像无低信号改变[6]。（示例见图1）

1.3 统计学方法采用SPSS 19.0进行数据处理。计数资料用率表示，组间比较采用卡方检验；计量资料用（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验。对单因素分析有意义（P＜0.10）的指标进行多因素分析，采用非条件Logistic回归方法计算各独立危险因素的比值比（OR），估计各因素对偏头痛发生WMLs的影响，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料偏头痛患者110例，男34例，女76例，年龄18～49（平均37.2±7.6）岁，伴发WMLs的患者36例（32.7%），其中单发病灶11例，多发病灶25例。FLAIR像显示病灶累计88个，T2像显示73个，其中额叶病灶32个（36.4%）、顶叶病灶20个（22.7%）、基底节区18个（20.5%）、颞枕叶11个（12.5%）、后循环（脑干、小脑）7个（8.0%），额、顶叶合计占59.1%。

2.2 单因素分析对计数和计量指标分别进行单因素分析，结果表明WMLs组和非WMLs组之间在头痛病程、头痛发作频率、先兆偏头痛、偏头痛家族史方面比较差异有统计学意义（P＜0.10）（见表1、2）。

2.3 多因素分析采用逐步引入法把作用显著的自变量按其作用大小依次引入Logistic回归方程，运算结果表明家族史、头痛病程、先兆3个因素与WMLs发生有关（见表3）。

3 讨论

图1 某偏头痛患者颅脑同一层面T1WI、T2WI、FLAIR扫描结果

3.1 WMLs发病情况WMLs在健康人群中发病率为10%～15%，且随着年龄增长逐渐增高。最近的一项Meta分析结果显示先兆偏头痛患者发生WMLs的风险是健康对照人群的近2倍（OR=1.68，95%CI：1.07～2.65）[7]。Paemeleire等[8]研究发现有12%～47%的偏头痛患者存在WMLs。该研究通过控制年龄及其他容易引起WMLs的危险因素，结果发现偏头痛患者WMLs的发生率为32.7%，同时，该研究从同期健康查体中心，依据性别和年龄（±3岁）相匹配，对选择110名健康者行MRI检查，发现WMLs的患病率为10.9%（12/110），明显低于偏头痛患者（P＜0.01）。WMLs在影像学上呈单发或多发，在T2和FLAIR像上呈高信号表现，FLAIR像的敏感度更高，突出其在WMLs诊断方面的重要地位。病变部位主要累及额叶、顶叶（59.1%）。研究结果与国内外同类研究结果基本一致[9]。

3.2 WMLs危险因素偏头痛引起WMLs的危险因素，目前观点不一。Seneviratne等[10]采用多元回归分析研究偏头痛发生WMLs的危险因素，发现WMLs的发生与偏头痛家族史（P=0.019）呈正相关，指出有偏头痛家族史的患者发生WMLs的风险是无家族史患者的53倍。本研究发现有偏头痛家族史患者的比例在WMLs组和非WMLs组之间的差异具有统计学意义（χ2=14.371，P＜0.001）。多因素回归分析显示偏头痛家族史（OR=5.995，95%CI：2.059～17.450）是偏头痛发生脑白质损伤的独立危险因素，与既往研究结果一致。

一项基于社区人群的CAMERA研究发现，脑深部白质WMLs与有无先兆有关[11]。而Trauninger等对186例偏头痛患者的回归分析则显示WMLs的发生与先兆无关[1]。该研究发现WMLs组有先兆偏头痛患者的比例高，多因素回归分析发现先兆偏头痛是WMLs发生的一个独立危险因素。既往研究认为偏头痛先兆产生与皮质扩布性抑制（cortical spreading depression，CSD）有关，而CSD能够通过激活基质金属蛋白酶9间接地改变血脑屏障的通透性，并通过谷氨酸能的兴奋性毒性及细胞内钙调细胞凋亡引起局部脑缺血，从而导致WMLs[12]。

头痛病程对WMLs的影响观点比较一致，Schmitz等[9]研究发现WMLs的发生与偏头痛病程有关，尤其是病程超过15年以上的患者与WMLs的发生呈正相关。该研究结果同样表明，头痛病程长是WMLs发生的独立危险因素。另有研究表明，WMLs是由小灶性缺血引起的，这些病灶被认为是偏头痛导致局灶性脑血流低灌注的间接征象。长期反复的偏头痛发作使血流量减少，从而影响大脑深部小穿通血管的血供，造成局部血流灌注减少，进而导致脑部小的损伤灶，即表现为磁共振上的WMLs[13]。偏头痛发作期，一氧化氮的水平增高，引起血管内皮细胞功能紊乱和氧化应激，如果血管内皮改变同时伴随有血小板聚集，则会进一步引起脑的小血管损伤[14-15]。

表1 两组患者计数资料分析结果

表2 两组患者计量资料分析结果

表3 偏头痛发生WMLs的多因素分析

Schmitz等[9]研究发现WMLs的发生与偏头痛的发作频率有关，尤其是每月发作1次以上的患者，WMLs的发生与头痛发作频率呈正相关。而CAMERA研究[11]则发现，脑深部WMLs与头痛发作频率无关。该研究发现头痛发作频率在WMLs组和非WMLs组之间差异具有统计学意义（P= 0.019），但该指标最终未能进入Logistic回归方程（P=0.058）。

在我国，大多数偏头痛患者存在认识误区，把偏头痛当作一种症状而非疾病，从而未给予足够重视及积极的治疗[16]。该研究结果显示约三分之一的偏头痛患者存在WMLs。偏头痛家族史、先兆偏头痛及头痛病程长是偏头痛发生WMLs的独立危险因素。鉴于此，对于临床上伴有危险因素的偏头痛患者有必要行颅脑MRI检查，对于存在WMLs的患者应给予积极治疗，以降低WMLs引起其他疾病的风险。该研究不足之处在于样本量偏小，试验周期短，未能如期观察WMLs对偏头痛患者预后的影响及偏头痛治疗药物对WMLs的影响，尚需大样本资料的前瞻性研究。

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Analysis of risk factors in migraine patients with white matter lesions.

ZHANG Jun,CHEN Chunfu,LI Cong cong,XIAO Xiao,CHEN Yuan.Department of Neurology,Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong University, Jinan 250021,China.Tel：0531-68776565.

ObjectiveTo analyze the clinical features and risk factors of migraine patients with white matter lesions(WMLs).MethodsOne hundred ten clinically diagnosed migraine patients who underwent magnetic resonance imaging(MRI)scans fromOctober,2010 to August,2013 were enrolled in Shandong Provincial Hospital.One hundred ten migraine patients were divided into two groups：WMLs group and non-WMLs group based on the presence or absence of WMLs in MRI scans.The clinical features of the patients and location and number of WMLs were investigated.Nonconditional multivariate stepwise logistic regression after univariate analysis was used to analyze the data．Odds ratio(0R) and 95 confidence interval after adjustment for possible confounding variables were calculated.Results①There were 36 patients with WMLs among the 110 migraine patients.The incidence of WMLs in migraine patients was 32.7%.The WMLs in migraine patients were predominantly present in the frontal and parietal lobes(59.1%).②Compared with non-WMLs group,there were significant increases in disease duration(5.3±3.7vs.7.6±4.9,P＜0.01),frequency of headache attack(3.5±2.3vs.4.6±2.2,P＜0.05),aura(18.9%vs.36.1%,P＜0.05)and family history of migraine(12.2%vs.44.4%,P＜0.01)in WMLs group.③The independent risk factors of WMLs in migraine patients were family history of migraine(OR=5.995),aura(OR=3.067)and long disease duration(OR=1.165).ConclusionsFamily history of migraine,aura and disease duration are the predictive risk factors of WMLs in migraineurs.

Migraine Leukoaraiosis Risk factors

R747.2

A

2014-03-09）

（责任编辑：李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.07.005

*山东大学附属山东省立医院神经内科（济南250021）