达格列净：2型糖尿病治疗的新希望

沈和荣

（江苏省昆山市第二人民医院，江苏 苏州 215300）

长期高血糖对许多器官都有损害作用，致使其功能障碍，产 生严重的并发症，如糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变等[1]。流行病学研究发现，目前全球范围内糖尿病患者已增加到3.82亿，并处于增长趋势，预计2035年将增至5.92亿[2]，会造成家庭和社会的严重经济负担。在这些糖尿病患者中，近90%属于2型糖尿病患者（T2DM）[3]。2型糖尿病是由于胰岛 β细胞分泌胰岛素减少，或（和）组织对胰岛素反应减弱[4－5]。目前临床已有一系列用于治疗T2DM的药物，如双胍类、磺脲类、α糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶4（DDP4）抑制剂、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类等[6]。然而，尽管有多种治疗手段供选择，目前也仅有不到一半的T2DM患者能获得有效的血糖控制，且还会伴随一些严重不良反应的发生。如磺脲类药物会引起低血糖和体重增加，噻唑烷二酮类药物可引起体重增加、诱发心衰，双胍类药物可导致胃肠道反应等[7]。因此，寻找对糖尿病有效且不良反应低的药物一直是不断努力的方向。达格列净是Na＋－葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，为非胰岛素依赖的降糖药，不良反应小，不会出现低血糖、恶心、水肿等不适，是一种新型口服降糖药。现就其降糖机制、临床研究等综述如下。

1 基本化学结构

图1 达格列净的化学结构

2 降糖作用

2.1 降糖机制

血液中的有害物质（如尿素、铵盐和尿酸等）将通过肾小球滤过作用予以排泄，同时还有一些有用的分子（如葡萄糖等）也会被滤过，这些葡萄糖分子会在肾小管和集合管处被重吸收，重新进入血液循环，从而使血糖水平升高。当血糖水平超过180 mg/dL时，超过了肾小管和集合管重吸收的阈值，将会出现尿糖现象。葡萄糖主要在近曲小管被重吸收，重吸收过程受2类重要载体蛋白调节，分别为Na＋－葡萄糖共转运蛋白(SGLTs)和葡萄糖转运蛋白（GLUTs）[9]。在 SGLT家族中，与肾脏中葡萄糖重吸收有关的为低容量的SGLT1和高容量的SGLT2。SGLT1可在肾脏以外的器官中表达，肠道中表达最高，可介导葡萄糖和半乳糖的吸收；SGLT2只在肾脏中表达，且仅对葡萄糖有重吸收作用[10－11]。达格列净可通过抑制SGLT2，减少葡萄糖的重吸收而降糖。而且，达格列净对SGLT2的抑制亲和力高于其对SGLT1的亲和力，两者相差近1 200倍，这种高度的选择性赋予了其异性的降糖效果[12]。

达格列净的降糖效果与肾小球滤过的葡萄糖量有关，若肾小球滤过率（GFR）降低，则达格列净的效果也会降低。肾功能障碍是T2DM患者常见的并发症，33.5%的中后期患者存在肾功能损害的状况。这也给达格列净的使用带来了一定限制，良好的降糖效果必须要以正常的或轻度损伤的肾功能为前提。因此在达格列净使用前或使用过程中，肾功能状况的监测十分必要[13]。

2.2 降糖作用临床研究

Kaku等[14]针对279例口服控制不佳的T2DM患者进行了一项为期12周的随机、双盲和对照试验，将所有患者随机分成5组，每天分别服用达格列净（1，2.5，5，10 mg）和安慰剂，服用12周；糖化血红蛋白(HbA1C)作为主要终点指标，空腹血糖（FPG）和HbA1C患者达标率（HbA1C≤7%）作为第2指标。结果表明，达格列净组患者的 HbA1C值减少0.11% ～0.44%，而安慰剂组则增加了 0.37% ；达格列净组 FPG值降低了 15.61～31.94 mg/dL，而安慰剂组则增加了11.17 mg/dL。由此可见，达格列净的单药治疗效果很好。

Bailey等[15]针对546例口服治疗不佳T2DM成年患者进行了一项多中心、双盲、平行和安慰剂对照试验，试验期间所有患者每天仍在服用二甲双胍（≥1 500 mg），将患者随机分成3个达格列净组和1个安慰剂组（n＝137），达格列净组分为每天服用2.5 mg（n＝137）、5 mg（n＝137）和 10 mg（n＝135），HbA1C作为终点指标，为期 24周。结果达格列净组的 HbA1C值降低了 0.67～0.84%，安慰剂组降低了0.30%，组间比较有显著性差异。研究证明，达格列净联合二甲双胍的疗效是不错的。

Wilding等[16]针对808例口服控制不佳的T2DM患者进行了一项多中心、对照、随机的为期24周试验。808例患者被随机等分成4组，患者试验期间每天至少注射30 U胰岛素，其中3组为达格列净组，分别每天服用 2.5，5，10 mg达格列净，对照组每天服用安慰剂，坚持服用48周。以24周内的HbA1C值作为终点指标，体重减少量、胰岛素剂量和FPG水平作为辅助终点指标。结果表明，服药24周后，达格列净组的HbA1C减少了0.79% ～0.96%，对照组仅减少了0.39%；达格列净组胰岛素每日注射量减少了0.63～1.95 U，而对照组则增加了 5.65 U；达格列净组的体重平均减少了 0.92 ～1.61 kg，而对照组则增加了 0.43 kg。可见，达格列净与胰岛素的联用为T2DM患者提供了更多的选择。

3 降血压作用

降低血压作用是SGLT2抑制剂类药物的一个共同特点。一项包含21组安慰剂对比试验的荟萃分析显示，SGLT2抑制剂能引起收缩压平均下降3.77 mmHg[17]。Forxiga[18]对预先指定的12组安慰剂对照研究进行汇总分析，结果显示，达格列净能引起收缩压下降4.4 mgHg，舒张压下降 2.1 mmHg。达格列净引起血压下降的机制目前还未研究清楚，但推测与渗透利尿作用有关[19]。

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4 减轻体重作用

临床试验研究表明，SGLT2抑制剂对T2DM患者有减轻体重的作用，3个月大概能引起2～3 kg的体重下降[17]。葡萄糖的排泄增加，或由于渗透性利尿而导致的体液丢失都可能是体重下降的重要原因[19]。为了对探讨达格列净引起体重下降的详细机制，Bolinder等[20]对182例用二甲双胍治疗效果不明显且体重超标的T2DM患者进行为期24周的随机双盲临床试验。结果显示，24周后，与安慰剂组相比，达格列净组患者体重平均下降2.08 kg，这主要通过降低患者内脏和皮下脂肪的堆积，减轻脂肪重。

Nauck等[21]对比了达格列净和格列吡嗪对口服二甲双胍类药物不佳的T2DM患者的疗效，进行为期57周的多中心、双盲、随机试验，HbA1C为终点指标。结果达格列净组（406例）和格列吡嗪组（408例）的HbA1C减少值无明显差异；但达格列净组的体重平均减少了3.2 kg，且超过33.33%的患者体重减少≥5%，而格列吡嗪组的体重平均减少了1.2 kg，两组间存在显著性差异。

5 安全性

达格列净的长期安全性数据还不多，常见不良反应主要有泌尿系统感染、夜尿、电解质紊乱等。达格列净可增加葡萄糖排泄，导致尿路环境的改变，从而引起微生物滋生致泌尿系统感染[22]。一项试验研究表明，达格列净组女性患者外阴感染和男性患者龟头炎的发生率增加了8%～10%，而对照组只增加了3%～5%。由于尿液的增加，导致内环境组分的变化，可出现电解质紊乱的现象[15，21，23]。一项为期 12周的研究表明，达格列净组的血镁轻微增加、血尿酸减少 1 mg/dL，血液中的钠、钙、磷和钾变化不大。达格列净组血液中的尿素氮和红细胞压积轻微增加，但血肌酐水平无变化，尿素氮与肌酐的比值变化与达格列净的剂量无关[24]。

达格列净有降血压的作用，但是临床试验过程中未发现低血压现象。由于达格列净特异性的降糖机制，临床试验中也没有出现严重的低血糖现象[13]。一项随机、可控和对照的临床试验表明，达格列净组的低血糖事件发生率比对照组只增加了1%，且与达格列净的剂量无关，可能是由于达格列净与胰岛素的共效应引起的。即便如此，当达格列净与其他降糖药物联用时，要随时注意低血糖的风险。到目前为止，尚无确切的证据表明，达格列净与肾功能的恶化和一些癌症（如乳腺癌、膀胱癌等）有关[13]。

6 展望

达格列净作为一种新型的口服降血糖药物，作用机制独特，为SGLT2蛋白特异性抑制剂。其降糖作用无需依赖胰岛素，只与血糖水平和GFR的高低有关，且还具有降血压和减轻体重的作用。大量的临床试验中，均未观察到其严重低血糖反应的发生，使其成为治疗72DM尤其是那些二甲双胍治疗效果不佳患者的新希望。虽然达格列净存在引发尿路感染、生殖器感染等不良反应等[17]不足，但这并不妨碍其在糖尿病中的应用。这也为其他SGLT2抑制剂药物的开发提供了一定方向，具有广阔的前景。

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