洛美沙星静脉滴注致不良反应文献分析

陈朝利

（云南省第二人民医院药剂科，云南 昆明 650021）

洛美沙星(lomefloxacin)是含双氟氧原子的第3代喹诺酮类广谱抗菌药物，对大多数革兰阳性菌和阴性菌均有抗菌活性，其作用的靶酶为细菌的DNA回旋酶及拓朴异构酶Ⅳ，可选择性抑制敏感细菌DNA回旋酶A亚单位的切割及封口活性，同时也可阻断拓朴异构酶Ⅳ的解旋活性，阻碍细菌DNA合成，导致细菌死亡而呈杀菌作用[1]，并有明显的抗菌药物后效应(PAE)[2]。该药抗菌效力强，体内分布广，组织穿透性好，口服生物利用度高，蛋白结合率低，半衰期长且抗菌谱广，故被广泛应用于临床[3]。洛美沙星虽具广谱、高效、安全、副作用轻等特点，但随着临床应用范围的不断扩大，其不良反应报告也日渐增多。本研究中针对国内近几年应用洛美沙星出现不良反应的文献报道进行整理、归纳和分析，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

分别以“洛美沙星”和“不良反应”为关键词，以“精准”为匹配，检索CHKD期刊全文数据库（1994年至2012年）和CHKD博硕士学位论文全文数据库（2000年至2012年）发表的各种医药期刊中有关洛美沙星不良反应和安全性的报道，对检索到的不良反应进行归纳和总结，并对这些病例进行统计分析。

2 结果与分析

2.1 患者年龄与性别分布

共检索到洛美沙星静脉滴注致不良反应41例。其中，患者男22例，女19例，无性别差异；年龄19～84岁。详见表 1。可见，20岁以下的比例最低。动物试验显示，洛美沙星可使犬的承重关节软骨永久性损伤而致跛行，考虑为其对骨骼的影响[4]。药品说明书提示，18岁以下患者禁用喹诺酮类药物，故有关20岁以下的不良反应报道少见。由于老年患者的生理特点，血浆蛋白偏低致体内游离药物浓度增高，药物进入中枢的量较高；再加上老年人肾功能减退，肾消除药物的能力降低，药物消除时间延长，导致老年人应用喹诺酮类药物引起精神症状的发生率较高，因此老年患者慎用喹诺酮类药物，应用时应酌情减量。21～50岁的患者比例最高，占56.10%，其原因可能是该年龄段用药比较多，不良反应易于发生。

2.2 联合用药情况

从统计来看，文献报道洛美沙星静脉滴注致不良反应，单一用药发生率最高[33（80.49% ）]，两药[7（17.07% ）]及三者以上联用[1（2.44%）]率较低。其中两药联用均发生在60岁以上的老年患者，联用β－内酰胺类药物。因两药都能通过血脑屏障，根据老年患者的生理特征，在给老年患者联合使用上述两种药物时应降低用量，但7例患者均未减量使用。

表1 洛美沙星所致不良反应患者年龄和性别分布

2.3 不良反应发生时间

洛美沙星静脉滴注致不良反应的发生时间有一定的差异，有的很迅速，而有的发生比较晚，但最多的是在用药后1 h内。详见表2。也有一部分在用药一段时间后才发生，主要是跟腱损伤、迟发变态反应等。因此，临床应用该药时应加强对患者的监护，并密切注意迟发的不良反应。

表2 不良反应发生时间分布

2.4 不良反应类型及主要临床表现

详见表3。

表3 不良反应类型及主要临床表现

2.5 主要不良反应及其防治

2.5.1 中枢系统反应

中枢系统的不良反应比例最高。由于洛美沙星具有脂溶性，可透过血脑屏障，进入脑组织，抑制脑组织内抑制性递质γ－氨基丁酸与其受体结合，不仅使γ－氨基丁酸从自主神经末梢释放减少，还竞争性抑制γ－氨基丁酸与突触后受体的结合，增加神经系统的兴奋性，引起一系列神经系统症状，有中枢神经病史的患者应禁用该药[5]。张瑛等[6]报道1例肺炎、急性尿路感染患者给予盐酸洛美沙星注射液静脉滴注0.2 g，约0.5 h后突然出现情绪激动、哭闹不止、谵妄，症状持续约30 min，予地西泮注射液10 mg、氯丙嗪25 mg肌肉注射后口中仍念念有词、前言不搭后语，约20 min后安静入睡至次日清晨，患者醒后能间断回忆起昨夜情况。因反应程度与剂量呈正相关[7]，建议临床医生在使用洛美沙星时应详细了解患者的既往病史，严格掌握剂量，且滴速不宜过快，一旦患者出现中枢神经系统的不良反应立即停用，并给予对症处理（镇静、催眠药）。

2.5.2 过敏性休克

过敏性休克若不及时抢救会危及患者的生命[8]。对洛美沙星致过敏性休克的患者，必须即刻停用本药，测量血压和触摸脉搏及观察呼吸等，并立即注射肾上腺素、糖皮质激素、抗过敏、升压药物等，肾上腺素的作用短暂，如首次注射后不见效果，可10～15 min内重复注射。糖皮质激素可用地塞米松10～20 mg/次，或氢化可的松 100～200 mg/次，或甲基强地松龙 40～80 mg/次静脉注射或加入5%葡萄糖氯化钠注射液静脉滴注[9]，休克症状一般能得到及时恢复。

彭晓燕等[10]报道了1例男性急性胃肠炎患者静脉滴注洛美沙星葡萄糖注射液250 mL(含洛美沙星0.4 g)，静脉滴注10 min时，患者出现恶心、胸闷，但未引起重视，只是调慢滴速，继续静脉滴注；约20 min时，患者突然口唇发绀，呼吸困难、面色苍白，大汗淋漓，测血压为80/60 mmHg，心率92次/分，立即停止输入洛美沙星注射液，皮下注射肾上腺素0.5 mg，静脉注射地塞米松5 mg，1 h后患者血压升到100/70 mmHg，呼吸平稳。后改用盐酸左氧氟沙星对患者继续抗感染治疗，直到康复出院。患者过敏性休克症状消失后医生又给其使用盐酸左氧氟沙星。洛美沙星药品说明书明确提示，“对本品或其他氟喹诺酮类药物过敏者禁用”，说明两者之间有交叉效应。因此，笔者认为医生加用盐酸左氧氟沙星属不合理用药。

2.5.3 光敏反应

药物引起的光敏反应包括光毒性反应和光变态反应。光毒性反应是指药物吸收的紫外光能量在皮肤中释放，导致皮肤损伤；光变态反应是指药物吸收光能后成为激活态，并以半抗原的形式与皮肤中的蛋白结合，引起过敏反应。光毒性反应一般在24 h左右或更短时间发生，光变态反应有一定的潜伏期[11]。洛美沙星为氟喹诺酮类抗菌药物，结构中8位被氟取代，而光敏反应主要受8位取代基的影响，在此位置上F比Cl和N有更强的光毒性，可诱导单纯态氧和原子团，引起严重的组织损伤[12]。

治疗：光敏感性反应易发生在皮肤娇嫩、人体免疫缺陷病、红斑狼疮、免疫功能受损和因皮肤痤疮正在使用抗生素治疗的患者。一般用药剂量越大，光照射时间越长，反应越严重[13]。光敏反应大部分人难以察觉或仅有轻微反应，但有些患者短暂光照即出现严重症状，即使用药1次，在多云天气也可能发生反应。一旦发生光敏反应，应立即停药。症状较轻者，应迅速采取避光照射，给予抗组胺类药物进行治疗；若出现小水泡，可用1%庆大霉素湿敷[14]；重症患者应立即停药，全身系统应用糖皮质激素或口服抗组胺药缓解症状，急性期可用3%硼酸溶液、1∶10 000～1∶5 000高锰酸钾溶液湿敷；有糜烂、渗出者，可外用10%氧化锌油膏等。

预防：首先，应详细询问患者是否有光敏反应史，有光敏反应史要慎用此类药物；其次，在用药期间及停药后5 d内，应尽量避免过度暴露于阳光中，可采取屏蔽阳光措施，以减少光敏反应的发生；再次，应调整给药时间，在晚上睡前给药，减少光照射量以保证用药期间的安全性。同时，尽量避免与其他可引起光敏反应的药物联用，如磺胺类、四环素类、磺酰脲类、利尿药、吩噻嗪类、非甾体抗炎药、其他喹诺酮类、口服避孕药及局部用药等。

2.5.4 跟腱损伤

跟腱损伤不良反应所占比例较低，但程度严重。洛美沙星可破坏腱细胞结构，从而影响肌腱功能。其主要是可使腱细胞内的细胞器水肿扩张，胞质出现多囊泡改变，胞核浓缩致密，染色质形成斑块，细胞与胞外基质分离，同时肌腱原纤维直径缩小，胶原纤维间距离增大[15]。局部缺镁可诱发肌腱损伤。喹诺酮类药物引起的肌腱损伤主要与喹诺酮类药物结构中的羧基和酮羰基有关。羧基和酮羰基极易与金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失。羧基和酮羰基与镁离子形成螯合物致局部缺镁而诱发肌腱损伤，尤其对老人。李斯达等[16]报道，患者女，84岁，因肺部感染使用盐酸洛美沙星葡萄糖注射液静脉滴注，0.4 g/次，1次/日；4 d后发现右跟腱下部有疼痛感，晚上加剧；停用洛美沙星，检查发现，右跟腱下部外侧有明显肿胀和触痛，诊断为右跟腱损伤。

防治：洛美沙星所致跟腱损伤早期症状为单侧或双侧跟腱疼痛、充血和炎性水肿，部分患者伴有体温升高，若未给予适当治疗，可发展至跟腱断裂，最终导致明显的功能障碍。当患者出现跟腱疼痛、炎性反应或断裂等症状并确定为该类药物所致不良反应时，须立即停药并注意休息、停止各种运动。若停药和休息后症状未减轻或消失，应进行症处理，如给予糖皮质激素进行脱敏、抗感染治疗，减轻因跟腱炎性渗出而引起的肿胀和疼痛；给予抗菌治疗防止继发感染；局部热敷促进炎症吸收等。严重者应手术治疗，如延误治疗可能会导致跟腱功能障碍而致残。

2.5.5 肾功能损伤

其主要的临床表现为肾功能衰竭、肾功能减退等。由于洛美沙星体内排泄速度较慢(t1/2平均为7 h)，主要通过肾小球滤过和肾小管分泌，排泄量与剂量成正比，随时间延长而增大，肾清除率占总体清除率的65%，自尿排泄的洛美沙星大量为原形，少量为其代谢物。由于肾功能减退患者及老年患者的 t1/2延长至30～40 h以上，自尿排泄量降至1% ～5%。因此，肾功能不良患者及老年患者应尽量避免使用本品，或使用时应减量并监测血药浓度，避免引起蓄积中毒。对肾功能正常者也应避免大剂量使用，以免发生结晶尿及肾功能衰竭，本品应尽量避免与高肾毒性的药物合用。此外，还有锥体外系反应、呼吸系统反应、心血管系统反应、迟发变态反应、皮肤及其附件等。洛美沙星不良反应可以累积人体全身的多个器官，建议临床医生在使用该药时要注意其不良反应的一些客观指标，积极预防不良反应的发生。

3 小结

国家药品不良反应监测中心的统计显示，2009年全国共收到《药品不良反应/事件报告表》63万余份。抗感染药的报告数量占首位，达到了化学药品的55.2%。2010年药品不良反应报告总量达69万余份。抗感染药的报告数量仍居首位，占化学药的53.6%。2011年药品不良反应报告总量达85万余份。抗感染类药物在总的不良反应报告和严重不良反应报告中均排首位，抗感染药报告数占51.2%，其中排名前3位的分别是头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类。2012年药品不良反应报告总量达120万余份。抗感染药仍居首位，占化学药的48.8%。抗感染类在总的不良反应报告和严重不良反应报告中均排首位，其中排名前3位的分别是头孢菌素类、喹诺酮类、大环内酯类。抗感染药仍是今后药品安全监管的重要目标，也是临床合理用药应关注的重点。

由于喹诺酮类药物具有抗菌效力强、体内分布广、组织穿透性好、蛋白结合率低、半衰期长且抗菌谱广等特点，故被广泛应用于临床。但随着临床应用范围的不断扩大，其不良反应报告也日渐增多。因此，临床使用氟喹诺酮类药物时，要充分认识不良反应的一些诱因，如患者的年龄、病理及生理状况、给药剂量、滴注速度等。特别是氟喹诺酮类药物（洛美沙星），易引发光敏反应。临床医生在给患者使用时，应详细询问过敏史，特别是18岁以下患者和老年患者；洛美沙星对骨骼生长有影响，因此18岁以下的患者禁用，老年患者因肾功能减退，肾消除药物的能力降低，临床使用时应减量慎用。同时，还要注意洛美沙星所致的迟发型变态反应，不良反应程度严重。总之，应不断加强临床上药物不良反应的监测工作，从监测中发现问题并针对药物不良反应及早采取不同的预防措施，做到早发现、早处理，重视潜在的药品不良反应危险，促进临床合理使用药物，使患者能得到安全、有效、经济的药物治疗。

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