969例癫痫患者丙戊酸钠血药浓度监测分析

杨礼超 ，范义凤 ，高 捷

（1.江苏省南通市通州区人民医院，江苏 南通 226300； 2.南通大学附属医院，江苏 南通 226001）

癫痫是常见神经系统疾病之一，为一组临床综合征，由脑部神经元的异常过度放电所致的暂时性脑功能失常，表现为运动、感觉、意识、自主神经等不同程度障碍，且反复发作，每次发作或每种发作称为痫性发作。丙戊酸钠（VPA）是临床常用的广谱抗癫痫药物，作用机制较复杂，能增加脑内抑制性神经递质γ－氨基丁酸（GABA）的含量，降低神经元兴奋性，可用于多种发作，但最适用于全身性发作，如失神发作、全身性强直阵挛发作、肌阵挛发作、失张力发作等，亦可试用于部分性发作及少年型肌阵挛癫痫、婴儿痉挛、Lennox综合征等。由于在人体内丙戊酸钠的药代动力学和药效学个体差异较大，导致其剂量与血药浓度之间的相关性较差，血药浓度波动较大，剂量难以掌握。因此，通过监测血药浓度来调整剂量，是确保疗效和用药安全的必要手段。

1 资料与方法

1.1 患者情况

医院2009年至2012年门诊和住院确诊为癫痫的患者969例，其中男557例，女412例；年龄37天至82岁，小于14岁的497例。

1.2 测定方法

每日早晨用药前取已达到稳态血药浓度患者的血样2mL，以3000 r／min的速率离心5min后，取血清进行测定。采用荧光偏振免疫法（FPIA），荧光偏振免疫分析仪（TDX－Flx，AXSYM，美国Abbott公司），丙戊酸钠质控、试剂盒均由美国Abbott公司生产。

1.3 疗效判定标准

显效：控制发作，发作减少75%以上；有效：发作减少50% ～75%；疗效不足或疗效差：发作减少25% ～50%；无效：发作减少25%以下。

2 结果

丙戊酸钠的有效血药浓度范围为50～100μg／mL。969例次血药浓度监测结果见表1，患者年龄情况见表2，临床疗效情况见表3。

表1 丙戊酸钠血药浓度监测结果［例（%）］

表2 969例患者年龄分布情况

表3 969例患者临床疗效分布情况［例（%），n＝969］

3 讨论

3.1 儿童癫痫的病因

根据病因，癫痫可粗略地分为两大类，即原发性癫痫及继发性癫痫。原发性癫痫，又称特发性癫痫，是指无脑部器质性或代谢性疾病表现，其致病原因尚不明确的癫痫，推测与遗传因素密切相关，起病多在儿童期和青春期（5～20岁），其发作形式多为全身性发作，如全身性强直－阵挛性发作、失神发作和肌阵挛发作等；继发性癫痫，又称症状性癫痫或获得性癫痫，见于多种脑部疾病和引起脑组织代谢障碍的一些全身性疾病，占癫痫的大多数，可发生于各年龄组［1］。大约80%癫痫患者起病于儿童期，需长期服药治疗，直至症状控制1～3年后，并在医师指导及药物浓度监测下减药、停药。然而，儿童本身用药依从性不好，有些患儿常由于漏服、擅自减药、停药或随意换药而导致体内血药浓度下降发生反跳引起癫痫大发作，甚至发生癫痫持续状态，不但影响监测结果，而且给医师的治疗带来负面影响［2］。

3.2 监测癫痫患儿丙戊酸钠血药浓度的意义

由表2可见，本院监测的病例中14岁以下儿童497例次（51.29%）；14～20岁以下 95例次（9.86%），20岁以上 377例次（38.91%）。显然儿童癫痫发病率远高于成人，主要是由于儿童正处于生长发育时期，各种生理功能尚未完善，体内酶系统发育不全，加上生理、遗传、环境等因素。且儿童癫痫患者中丙戊酸钠给药剂量与血药浓度之间的相关性较差，其主要原因是年龄、体重、伴发疾病及药物剂型等众多因素都可引起药代动力学个体差异，6岁以下的小儿，清除率最快，半衰期最短，而随着年龄的增长其药代动力学参数渐与成人相似［3］，因此对低龄儿童适当提高剂量，大龄儿童适当减低剂量，以达到个体化用药原则的要求。小儿处于生长发育期，为减少剂量调整的频度，建议有效血药浓度控制在中上限为好［4］。因此，进行血药浓度监测对个体化调整给药剂量十分有必要。

3.3 丙戊酸钠血药浓度与不良反应的关系

丙戊酸钠与剂量有关的不良反应是可逆的，血药浓度在120μg／mL以上则不良反应增多。如表现为嗜睡、共济失调、易激惹等，减量后可消失；胃肠道的刺激如恶心、呕吐、胃部不适等，小剂量开始和餐后服药可使症状减轻；可引起血细胞减少，一般较轻；严重的不良反应为肝脏受损，其发生的危险因素是年龄小（2岁以下）、多种抗癫痫药合用及家族易感性。肝毒性多发生于用药后3～6个月，严重者可致死，因此在服药初期3个月内应勤查肝功能，患者出现短暂的肝功能异常是很常见的，一般在减量或停药后可恢复正常［5］。

3.4 选择适当服药时间并规定服药间隔

丙戊酸钠服药后1～2 h血药浓度达峰值。血浆蛋白结合率为85% ～95%。半衰期与年龄有关，成人为9～18 h，12岁以下儿童平均为9～12 h。由于本药的半衰期较短，服药后血药浓度波动大，故需全日药量分3～4次口服。达稳态血药浓度时间为1～3 d，约90%以上在肝内代谢，肝功能不全者，血中游离药物浓度增加，血浆半衰期将延长。丙戊酸钠饭后服可减轻胃肠道刺激反应。

3.5 单一用药与联合用药

目前，研究认为以单一用药较好，不仅疗效可靠，而且便于观察药品不良反应，还可减少慢性中毒。当单一用药治疗增量疗效仍不满意时，或确认为难治性癫痫、非典型小发作、婴儿痉挛及混合性发作，可考虑联合用药。合并用药一般小于2种，最好不超过3种。常用抗癫痫药物与丙戊酸钠之间多存在明显的相互作用，可引起血药浓度和临床疗效的变化。本次监测结果表明，规则的丙戊酸钠单药治疗总有效率超过80%，且临床疗效与血药浓度的相关性良好，血药浓度在50～100μg／mL范围的病例中，完全控制病例461例次（86.49%）；而未完全控制病例，血药浓度大多小于50μg／mL。故应尽量避免联合用药，只有当丙戊酸钠单独应用治疗达到最大耐受量仍不能有效控制发作时才考虑联合用药［6］。

969例丙戊酸钠血药浓度测定中合并用药的有56例，合并用药种类主要包括卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥，其中合用卡马西平的有28例，丙戊酸钠血药浓度11例在正常范围，16例在正常范围以下，只有1例超出正常范围。合用苯妥英钠的有15例，只有3例丙戊酸钠血药浓度在正常范围，其余12例均在正常范围以下。合用苯巴比妥的有5例，丙戊酸钠血药浓度均在正常范围以下。丙戊酸钠与苯巴比妥和苯妥英钠三药联用的有4例，丙戊酸钠血药浓度均在正常范围以下。丙戊酸钠与苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平四种药联用的有2例丙戊酸钠血药浓度均在正常范围以下。这可能是因为卡马西平、苯巴比妥或苯妥英钠等有肝药酶诱导作用［7］，导致联合用药后丙戊酸钠血药浓度降低而影响疗效。同时单药治疗难控制的患者改为联合用药，而未及时给足剂量，导致丙戊酸钠血药浓度下降。因此一般需要增加用量才能将血药浓度控制在有效浓度范围内。长期并用其他药物初期，应及时监测丙戊酸钠血药浓度，并根据患者的表现和血药浓度水平用药剂量进行调整，对于偶然合并用药而影响血药浓度的，应先排除暂时影响因素，不能盲目增加或减少用药剂量。总之，抗癫痫药物联用，需了解药物之间的相互作用，进行剂量调整并监测药物的血药浓度。

参考文献：

［1］李 端.药理学［M］.北京：人民卫生出版社，2007：8.

［2］杜延琪，林敬明.30例癫痫患者丙戊酸钠血药浓度监测结果分析［J］.中国医院用药评价与分析，2010，10（5）：450 －451.

［3］何丽庭，谭丽蓉.409例次丙戊酸钠血药浓度监测结果分析［J］.中国医院用药评价与分析，2010，10（7）：605 －606.

［4］陈英才，文 程，王 薇.丙戊酸钠血药浓度测定及其治疗儿童癫痫224 例疗效分析［J］. 儿童药学杂志，2012，18（10）：28 －31.

［5］尹玉琴，邢海霞，赵益斌.546例丙戊酸钠血药浓度测定结果分析［J］.中国药业，2010，19（5）：9 －11.

［6］杨 莉，赵志刚，李东梅.我院2001－2006年抗癫痫药血药浓度监测数据分析［J］. 中国药房，2008，19（23）：1798 －1800.

［7］刘亦伟，王长连，黄品芳，等.1186例次癫痫患者丙戊酸钠血药浓度监测分析［J］. 中国医院药学杂志，2010，30（9）：775 －777.