左旋门冬酰胺酶诱发儿童急性胰腺炎临床分析

高海丽　李彦格　刘炜

【摘要】 目的：分析左旋门冬酰胺酶（L-ASP）诱发儿童急性胰腺炎的临床特点，以降低L-ASP后急性胰腺炎发病率，提高临床预后。方法：对本院应用L-ASP后7例急性胰腺炎的诱因、临床表现、实验室检查、及治疗结果进行总结分析。结果：351例次应用L-ASP化疗的患儿中，发生急性胰腺炎7例，发生率2%，其中重症胰腺炎6例，发病前有暴饮暴食者3例，临床表现中腹痛6例、腹胀5例、发热6例、休克5例，所有病例均有血淀粉酶及脂肪酶增高，胰腺彩超均异常。7例胰腺炎中存活3例，中位年龄11岁（7～14岁），死亡4例，中位年龄4岁（2.6～6岁），均死于休克。结论：暴饮暴食、年龄>7岁为胰腺炎发生的重要危险因素，儿童急性胰腺炎症状不典型，重症胰腺炎死亡率高，早期诊断是提高预后的关键。

【关键词】 左旋门冬酰胺酶； 急性胰腺炎； 儿童

目前由左旋门冬酰胺酶（L-ASP）组成的多种药物联合化疗方案使儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）成为可以治愈的恶性肿瘤之一，随着L-ASP的普遍应用，其并发症也越多被报道，急性胰腺炎（Acute pancreatitis，AP）是其严重并发症之一，儿童胰腺炎常主诉不清，临床表现不典型，化疗期间又常并用其他药物，易造成误诊，为提高对L-ASP诱发儿童急性胰腺炎发病特点的认识，现将本院发生的7例胰腺炎特点总结如下。

1 资料与方法

1 一般资料 选取2008-2012年本院经骨髓MICM分型确诊的201例ALL患儿，共用L-ASP 351例次，其中7例出现急性胰腺炎，发病年龄2.6～14岁，男4例，女3例。

1.2 方法

1.2.1 化疗方案 按照全国急性淋巴细胞白血病2006方案[1]。

1.2.2 L-ASP用法及并发症的监测与预防 采用北京双鹭药业股份有限公司生产的注射用门冬酰胺酶（立益），用药前行肝肾功血糖、凝血四项、淀粉酶、胰腺彩超检查，常规行皮肤过敏试验，阴性者予以使用。初次缓慢滴注，激素及钙剂预防过敏，后隔日肌注。应用期间严格低脂饮食。

1.2.3 急性胰腺炎（AP）诊断标准 按照中华医学会消化学分会2003年通过的胰腺炎诊疗指南[2]。

1.2.4 治疗原则 发病后立即停用L-ASP，给予：（1）禁食、持续胃肠减压。（2）应用质子泵抑制剂（奥美拉唑）及生长抑素类药物。（3）使用有效抗生素预防和控制继发感染。（4）纠正水电解质紊乱，维持酸碱平衡，纠正凝血机制异常，处理休克等相关并发症。

2 结果

2.1 胰腺炎发生时间及诱因 7例发生胰腺炎患儿中，2例发生于初次诱导期间，5例发生于强化化疗期间。3例发生于L-ASP化疗期间距离初次用药中位5 d（3～13 d），4例发生于化疗结束距离末次L-ASP中位33 d（10～72 d）。重症胰腺炎6例，其中发病前有暴饮暴食者3例。

2.2 临床表现及体征 7例患儿有腹痛6例，且腹痛为首发症状，主要为剑突下及脐周痛，初发时表现为间歇性腹痛，随病情进展转为持续性剧烈腹痛，伴相应部位压痛及或反跳痛，有腰背部放射痛及左肋胸部牵涉性疼痛各1例，伴恶心、呕吐、腹胀5例，腹肌紧张3例，未见反跳痛。1例患儿以腹胀呕吐为首发表现，无腹痛主诉，仅查体有中上腹压痛。6例患儿发病0～6 d出现发热，其中1例为高热，39.6 ℃，其余5例，体温波动于38～38.7 ℃。胸腹水5例，其中大量腹水移动性浊音阳性伴Grey-Turner征1例。

2.3 并发症 5例于腹痛0～10 d出现休克，其中2例于腹痛当日出现休克。出现胸腔积液及腹腔积液5例，心功能不全3例，肾功能不全2例，消化道出血1例。胰腺假性囊肿1例。神经意识改变2例（表现为嗜睡、昏迷）。

2.4 辅助检查 发病时行血淀粉酶检查，7例患儿全部升高，其中2例患儿于发病当时仅轻度增高，发病后1～2 d明显增高，持续约3～6 d恢复正常。所有患儿脂肪酶均增高，于发病后2～4 d增高，持续2～6周（中位4周）恢复正常。低蛋白血症6例（白蛋白Alb最低20 g/L）、电解质紊乱6例，表现为低血钠、低血钙、酸中毒，黄疸3例，凝血功能异常6例，主要表现为部分凝血活酶时间延长（APTT 48～128 s），纤维蛋白原定量下降（0.4～1.0 g/L）。

2.5 影像学检查 7例发病早期均行胰腺彩超，阳性率7/7，2例早期仅表现为胰腺稍大或增大，其内回声稍增粗。随病情进展出现胰腺进一步增大，胰腺回声改变（减低或增强），胸腔、肾周积液表现。5例在早期即出现胰腺密度改变，同时有肝大、胸腹水、双肾周、肝肾间隙或脾肾间隙等多部位积液改变。1例并发胰腺假性囊肿表现为胰腺体尾部前方见形态较固定的类圆形液性暗区，似有包膜。3例重症胰腺炎发病后1～5 d内行CT检查，主要表现为胰腺局限或弥漫性增大，解剖结构模糊、胰腺内高低密度不均，胰管扩张，胰周腹腔积液。

2.6 转归 存活3例，中位年龄11岁（7～14岁），平均住院时间3.5周。死亡4例，中位年龄4岁（2.6～6岁），于发病后1～10 d死于休克。

3 讨论

正常机体组织存在门冬酰胺合成酶，可以合成细胞生存所必需的门冬酰胺，瘤细胞缺乏此酶只能从外界摄取，门冬酰胺酶正是通过耗竭瘤细胞内的门冬酰胺，阻断其蛋白合成，从而达到抑制其生长繁殖的目的。但是L-ASP对肝脏、胰腺等蛋白质合成代谢较为旺盛的器官毒性较大，可引起多种并发症，其中胰腺炎为最严重并发症之一，发病率为7%～18%，可短期内迅速进展为急性坏死性胰腺炎，多数很快发生休克而死亡，病情凶险，其发病与剂型无关[3]。诱导化疗期间更易发生胰腺炎，因此胰腺炎的早期诊断及预防格外重要[4]。

L-ASP导致AP机制是由于L-ASP直接损害胰腺腺泡，胰酶逸出激活，引起胰腺组织分解破坏及自身消化，从而导致胰腺炎发生。报道发现高蛋白、高脂肪、暴饮暴食是L-ASP并发AP的诱因。本组7例AP中，有3例患儿年龄<6岁，因L-ASP化疗结束后7～18 d暴饮暴食及食用火腿肠、鸡腿等高蛋白饮食发病。国外报道L-ASP可维持外周血中ASP处于耗尽状态时间为14～23 d[5]。国内研究发现，从低脂饮食转为普食，将会促进胰腺分泌，易诱发胰腺炎，因此，在使用L-ASP期间及停药后一段时间，应保持饮食量及质量的稳定，少量多餐，避免暴饮暴食，从而避免诱发胰腺炎[6]。饮食因素为AP重要诱因之一，然而本组病例显示，4例患儿严格限制饮食，分别于用药期间及用药后出现AP表现，分析发现，这4名患儿年龄在7～14岁之间，中位年龄11岁。Kearney发现，10～18岁患儿发生胰腺炎几率是小年龄组的2.4倍，发生胰腺炎的年龄较未发生胰腺炎的年龄明显增大（中位年龄分别为8.5和4.5岁）。国内关于胰腺炎的报道，发病年龄也多在6岁以上，说明年龄及体质特征可能与胰腺炎发生有关，年龄越大，发生胰腺炎几率越大，这与本研究一致[7-8]。endprint

L-ASP所致儿童胰腺炎，其临床症状及体征表现多样，在7例出现胰腺炎的病例中，6例以腹痛起病，多以上腹部为主，初为间断性，于24～48 h内加重，转为持续性腹痛，大多数儿童放射性痛不明显，本研究中有明显腰背部放射痛者仅1例，多数伴有腹胀、恶心呕吐，发热、黄疸等临床症状，然而不同患儿临床表现差别较大，本病例中1例患儿无腹痛，仅表现为腹胀、恶心，既往也曾有类似报道[9]，说明儿童胰腺炎临床症状可不典型，对于不典型症状患儿，查体发现上腹部持续性压痛有助于诊断。在本研究中1例出现Grey-Turner征，于发病后3 d出现，共持续5 d消失，然而在儿童胰腺炎中cullen征和Grey-Turner征在儿童较少见，一旦出现常提示为重症AP。

一旦发生胰腺炎，应立即停用L-ASP，减少胰液分泌和使胰腺休息。禁食胃肠减压，使用生长抑素、奥曲肽减少胰酶分泌，积极纠正休克及凝血机制异常，应用抗生素治疗继发感染，合理补液营养支持、积极处理相关并发症等综合治疗[10]。报道发现急性水肿型胰腺炎预后较好，多可治愈，但在胰腺炎发展过程中，常短期并发多脏器功能障碍而成为重症胰腺炎，死亡率高达20%～30%，部分报道达50%，预后差，恢复慢，主要处理为内科综合治疗，防止坏死组织进展，内科保守治疗48 h病情无好转，胰腺严重坏死，并发巨大胰腺假性囊肿者需外科手术治疗[11-12]。其重要的死亡原因之一为诊断延迟，在死亡的3例患儿中，由于发病后未及时就诊，短期内出现多脏器功能障碍，最终因休克死亡，因此尽量做到早期诊断并积极处理危及生命的并发症是减少死亡率、提高预后的关键。

总之，在临床工作中，特别要警惕胰腺炎，严格低脂饮食。在化疗期间，应定期监测淀粉酶，胰腺彩超方便、阳性率高，结合临床表现与体征，有利于早期发现胰腺炎患者[13-14]。对于有胰腺炎高危因素患儿，更要严密监测腹部症状和体征，一旦出现不明原因的腹胀、恶心或腹部压痛，应早期行胰腺彩超、淀粉酶等检查，及早明确诊断并给予处理，防止进展为重症胰腺炎。

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（收稿日期：2013-12-23） （本文编辑：欧丽）endprint