α—硫辛酸联合前列地尔治疗糖尿病周围神经病变疗效观察

李婉媚等

【摘要】 目的：研究观察a-硫辛酸联合前列地尔治疗2型糖尿病周围神经病变的疗效，探讨治疗糖尿病周围神经病变的有效方法。方法：选取2011年l月-2012年12月本科住院部的2型糖尿病伴周围神经病变患者40例，全部应用胰岛素降糖治疗，同时静脉滴注0.9%氯化钠溶液250 mL+α-硫辛酸注射液（ALA）600 mg，联合生理盐水100 mL+前列地尔注射液10 μg静脉滴注，1次/d，14 d为一疗程。观察治疗前后神经病变症状和体征（TSS）评分的变化，记录不良事件，并评价医生和患者的满意度。结果：所有患者治疗后TSS总分较治疗前显著降低（P=0.001）；各项神经症状（包括刺痛、烧灼感、感觉异常和麻木）治疗后的TSS评分均明显改善（P<0.05）；治疗有效率达70%（TSS评分减少≥30%）；医生和患者对疗效的满意率分别为100%和92%；治疗过程中未观察到不良事件。结论：临床使用α-硫辛酸联合前列地尔治疗2型糖尿病周围神经病变安全有效，症状改善明显，无明显副作用，可以在临床推广。

【关键词】 α-硫辛酸； 2型糖尿病； 周围神经病变

糖尿病周围神经病变（Diabetic Periphery Neuropathy，DPN）是糖尿病最常见和最复杂的慢性并发症之一，以远侧对称性神经病变为主要表现，表现为四肢麻木、乏力、痛觉过敏、疼痛等，多于夜晚发作，常伴有焦虑、抑郁情绪，症状出现早，发病率高，易导致足溃疡、坏疽等严重感染，影响患者的生活质量。2010年中国流行病学数据显示：糖尿病发病后5年内远端感觉神经病变发病率为4%，20年后达20%，病程超过25年糖尿病患者中约50%伴发周围神经病变，糖尿病患者神经病变总发生率为60.3%，其中2型糖尿病患者神经病变的发生率达61.8%[1]。虽然积极控制血糖是预防DPN发生的关键，但却很难逆转已经存在的病变，其发病与遗传因素、神经缺血缺氧、氧化应激、多元醇途径过度活跃、晚期糖基化终末产物过多等有关。目前DPN的治疗策略主要是改善症状，传统的对症治疗药物由于疗效欠佳或较严重的不良反应而较少应用。近年来，Brownlee[2]提出了糖尿病并发症的统一机制学说：由高糖环境下线粒体呼吸链氧自由基生成过多所致，抗氧化应激治疗也为周围神经病变等糖尿病并发症的治疗提供了新的思路。α-硫辛酸（alpha- lipoic acid，ALA）是一种强抗氧化剂，作为一种丙酮酸脱氢酶复合体的辅助因子，可以清除多种细胞内氧自由基，维持神经传导速度和神经内膜血流，已经开始应用于临床治疗DPN引起的感觉异常，并日益受到重视。本研究通过观察使用硫辛酸联合前列地尔治疗前后DPN患者神经病变症状和体征评分的变化情况，旨在探讨α-硫辛酸治疗DPN的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年1月-2012年12月本科住院部的2型糖尿病患者40例，男18例，女22例，平均年龄（60.0±8.1）岁，平均病程（13.2±7.3）年，HbA1c（9.7±2.7）%，其中15例合并糖尿病视网膜病变，7例合并糖尿病肾病。

1.2 入选标准 （1）按1999年WHO糖尿病诊断标准及分型，明确诊断为2型糖尿病的住院患者；（2）年龄50～70岁，性别不限；（3）HbA1c>7%；（4）依据《2010年中国糖尿病防治指南》DPN诊断标准：在诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；临床症状和体征与DPN的表现相符；符合以下任意1项即可诊断为DPN：①针刺痛觉异常；②振动觉异常；③踝反射异常（或踝反射正常、膝反射异常）；④压力觉异常；⑤医生认为有临床需要并给予ALA注射液治疗；⑥试验前停用三环类抗抑郁药、阿片类止痛药、传统和新一代抗惊厥药（丙戊酸钠、卡马西平、普瑞巴林、加巴喷丁）、度洛西汀及其他营养神经药物；⑦所有患者均同意参与本研究并签署知情同意书。

1.3 排除标准 （1）其他原因导致的周围神经病变或患有神经系统疾病的患者：慢性乙醇中毒、甲状腺功能减退、恶性肿瘤、药物、化学中毒以及腰椎病、格林-巴利综合征、中毒性末梢神经炎等原因引起的周围神经病变者；（2）已知对ALA注射液的成分过敏以及禁忌使用ALA的患者；（3）妊娠、准备妊娠或哺乳期妇女；（4）排除以下疾病：肝功能不全、心衰水肿及四肢皮肤感染、溃疡；（5）血压控制不佳的顽固高血压患者（血压超过170/100 mm Hg）、有严重脏器性疾病、精神病患者；（6）近期患糖尿病酮症、酮症酸中毒以及严重感染者；（7）因各种原因不能配合检查的患者。

1.4 研究方法 本试验为开放、自身对照的临床研究，研究方案获得广州市第十二人民医院伦理委员会的批准，患者均知情并同意。（1）所有患者均在注射胰岛素控制血糖、治疗原发病的基础上，静脉滴注0.9%氯化钠溶液250 mL+α-硫辛酸（奥力宝，德国史达德公司）600 mg，1次/d；联合生理盐水100 mL+前列地尔注射液（凯时，北京泰德公司）静脉滴注，10 μg/次，缓慢静脉滴注，14 d为一疗程。（2）基础降糖治疗方案：全部患者住院期间均应用胰岛素泵（赖脯胰岛素，即优泌乐）降低血糖，监测指尖血糖每日3餐前30 min、餐后2 h及晚睡前共7次，依据血糖值调整胰岛素剂量，避免低血糖发生。理想血糖控制在空腹<6.0 mmoL/L，餐后<8.0 mmoL/L。

1.5 观察指标 采用数字震动感觉阈值检测仪，对周围神经定量感觉进行检查，并进行神经病变症状和体征评分，记录不良事件，并评价医生和患者的满意度。由同一名医生在治疗前后分别作出评估，以减少观察者偏倚。

1.6 评价标准 （1）神经病变症状评估采用“神经病变自觉症状问卷”评分（TSS），记录患者TSS评分较基线的改善情况（包括治疗后与治疗前相比TSS评分的变化）：参照国际的评分标准，对患者的麻木、刺痛、烧灼感、感觉异常等4种神经病变症状进行分别评分[3]，具体标准见表1。（2）治疗有效率：神经症状TSS评分减少≥30%的患者所占的百分比。（3）医生和患者对治疗的满意度评价方法，分3级：很满意、满意、不满意（包括疗效和耐受性满意度）。（4）安全性：不良事件和严重不良事件的发生率。endprint

1.7 统计学处理 采用SPSS 11.5统计学软件对数据进行统计学处理，计量数据以（x±s）表示，比较用t检验，以P<0.05为有差异统计学意义。

2 结果

2.1 疗效观察 治疗14 d后，患者TSS总分较治疗前显著降低（P=0.001）。其中，各项神经症状TSS评分在治疗后均较治疗前显著降低，包括刺痛、烧灼感、感觉异常和麻木，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2；治疗有效率达70%；医生和患者对治疗的疗效满意度为分别为100%、92%。

2.2 安全性结果 未观察到不良事件和严重不良事件。

3 讨论

DPN、糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病是糖尿病的三大并发症，其中DPN比其他两种并发症发病率高，症状出现早[4]。DPN可累及感觉神经、运动神经和植物神经，患者产生麻木、疼痛等感觉异常和运动障碍，严重影响患者的生活质量。DPN主要病理基础是高血糖，但连接这一代谢紊乱与各种病理改变的确切机制仍不完全清楚。目前普遍认为线粒体活性氧的蓄积和氧化损伤是糖尿病并发症发病的共同基础，其他因素包括神经生长因子的减少、氧化压力增高、自由基产生增多以及自身免疫功能。有关DPN的实验研究结果发现，在出现糖尿病后的第l周内，神经血流大约就减少50%，并且影响了感觉和交感神经元的细胞体和轴突[5-7]。2010年ADA《糖尿病周围神经病变指南》指出，神经损失在糖尿病神经病变的亚临床阶段就已出现，应重视早期治疗，以使早期神经病变恢复正常。其预防和治疗在糖尿病的总体防治中至关重要。

自1959年以来，在德国α-硫辛酸首先广泛应用于临床，被认为是治疗糖尿病多发神经病变症状的有效药物[8]。α-硫辛酸是一种强力的抗氧化剂，其在脂溶性和水溶性环境下都可以溶解，进入体内可转化为还原性二氢硫辛酸，具有双重的氧化还原作用。据研究可知，可强效清除氧自由基、改善线粒体内氧化应激状态，有效保护各种细胞，包括胰岛B细胞、平滑肌细胞、神经元细胞、内皮细胞、巨噬细胞等，而且还能还原体内抗氧化系统，延长普通抗氧化剂的寿命或促进其再生，如谷胱甘肽、维生素C、维生素E、辅酶Q、螯合金属离子等[8-10]。同时抑制脂质过氧化，纠正高血糖引起的内皮衍生性超极化因子和一氧化氮（NO）的异常，降低糖尿病对心脏NO合酶的表达和活性的影响，调节NO介导的内皮依赖性血管舒张，改善血管内皮功能，增加神经营养血管血流量。增加神经Na+-K+-ATP酶的活性，直接减少超氧化物的生成，使得周围神经能量消耗的主要通路恢复[11]，改善神经营养状况和传导速度。修正神经肽缺陷，使神经肽Y，神经生长因子及P物质恢复正常，通过促进神经纤维再生，还可以阻断蛋白质糖基化，缓解糖尿病相关的神经病变症状。

前列地尔即前列腺素E1（prostaglandin E1，PGE1）为一种血管活性药物，具有多种药理和生理作用，而糖尿病患者体内PGE1的合成减少。前列地尔可降低血小板黏附率，改善血液黏稠度，可抑制血小板聚集和血栓素A2、免疫复合物合成，抑制动脉粥样硬化斑块的形成，并有一定的促纤溶和溶栓作用，可清除微血栓；可抑制单核细胞及中性粒细胞的功能，达到抗炎的作用[12]；可增加红细胞内环磷酸腺苷含量，改善肌醇代谢，增加Na+-K+-ATP酶的活性，改善红细胞变形能力，降低血液黏度，进而改善DM患者高凝状态，改善微循环；同时可直接作用于血管平滑肌而使血管扩张，进而增加神经内膜血流量，改善神经营养和提高运动神经传导速度[13-15]。

TSS是反映神经病变4项阳性感觉症状出现、严重性、持续时间的综合指标，是目前比较理想的评估DPN症状严重性的一个指标。虽然镇痛剂、抗惊厥药、三环类抗抑郁药可以缓解神经病变阳性感觉症状，但均存在较大的不良反应。基于目前对DPN发病机制的认识，联合α-硫辛酸与前列地尔治疗DPN，不仅可改善DPN患者的代谢紊乱，还可增加病变周围神经的血液供应，从而改善DPN患者的症状。本研究结果表明α-硫辛酸联合前列地尔能够明显改善DPN患者的神经症状，总有效率为70%，并且能显著提高周围神经的运动及感觉传导速度，各项神经症状TSS评分在治疗后均较治疗前显著降低，包括刺痛、烧灼感、感觉异常和麻木，差异均有统计学意义（P<0.05），与既往研究基本保持一致。α-硫辛酸治疗DPN最大的优势是针对糖尿病慢性并发症的发病机制，切断致病途径，有针对性的治疗，能较快缓解患者的症状，不良反应少，安全性高，疗效确切，为解决DPN这一临床难题提供了一条新途径。

当然，硫辛酸联合前列地尔治疗，到底是哪一种药物起主要作用，还是一起联用增强了药物疗效，由于本研究为自身对照，未设对照组，尚不能完全确定，有待以后进一步对比研究证实。但本研究结果表明，ALA与前列地尔联合应用短期治疗，即可明显改善DPN患者的主观症状，值得临床推广使用，长期应用价值也有待进一步研究。

参考文献

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（收稿日期：2013-11-12） （本文编辑：蔡元元）endprint

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