艾司西酞普兰治疗首发重症抑郁伴失眠患者的临床试验研究

丁岩 詹淑琴 季建林 潘集阳 焦志安 黄朝阳 李宁 侯月 王玉平

·临床研究·

艾司西酞普兰治疗首发重症抑郁伴失眠患者的临床试验研究

丁岩 詹淑琴 季建林 潘集阳 焦志安 黄朝阳 李宁 侯月 王玉平

目的观察艾司西酞普兰对首发重症抑郁伴失眠患者睡眠因子的影响。方法中国地区4家中心开放研究，对伴失眠的首发重症抑郁患者进行询问病史、体格检查、实验室检查、匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）和汉密尔顿抑郁量表（HAMD）等，符合入选标准并且没有排除因素者进入试验。受试者在开始治疗前1天进行失眠严重指数量表（ISI）、蒙哥马利抑郁量表（MADRS）、广泛性焦虑量表（GAD-7）和临床疗效总评量表（CGI）的评分，并开始记录睡眠日记。同时给予艾司西酞普兰早餐后口服治疗，初始剂量为5～10 mg/d。每天清晨与晚上记录睡眠日记，在下一次访视时返还给研究者。分别在开始治疗第7天、第14天和第30天进行随访，再次完成PSQI、ISI、MADRS、GAD-7和CGI的评分。同时包括不良事件的记录。每次随访后根据患者的疗效调整艾司西酞普兰的剂量，最高剂量为20 mg/d。对人口统计学特征、生命体征以及评分量表等应用SSPS 10.0软件进行ANOVA分析。结果入组患者160例，男性67例，平均年龄（42 ±12）岁；女性93例，平均年龄（41±12）岁。在4个访视点中体重、血压、心率每两个访视点之间均无统计学差异。在4个访视点中PSQI、ISI、MADRS、GAD-7和CGI的评分逐渐减少，并且每2个访视点之间均有统计学差异。开始药物治疗第7天即有明显的疗效，这种疗效从开始药物治疗的第30天仍然继续强化。艾司西酞普兰的剂量由初始剂量（9.7 ±1.5）mg，逐渐增加到（14.8±4.0）mg，在（14.8±4.0）mg水平发挥了比较理想的疗效。只有2例患者出现轻微头晕、心慌等不适。结论 失眠是抑郁症患者最常见的症状，艾司西酞普兰在治疗伴失眠首发的重症抑郁症状的同时可以很好地改善患者的失眠，效果明显。本研究提示艾司西酞普兰治疗伴失眠首发的重症抑郁症患者的最佳有效剂量为15 mg/d。

艾司西酞普兰；抑郁症；失眠

抑郁症（major depression）是一种常见而且也能导致残疾的严重的精神疾病。抑郁症常常伴发失眠，欧洲6国对1884例抑郁症患者进行的调查显示，睡眠障碍的发生率为 63%［1］。流行病学调查抑郁症核心症状研究结果得出的前 4位重要症状是：抑郁情绪、兴趣丧失、疲劳、睡眠障碍［2］。多导睡眠图（Polysomnogram，PSG）同样显示抑郁症患者存在明显的睡眠问题［3］。DSM-Ⅳ和 ICD-10也都把睡眠障碍作为抑郁障碍重要诊断项目之一。虽然药物和心理治疗对抑郁症都有明确疗效，但是在临床实践中，抗抑郁药物仍然是治疗抑郁症的主要手段。选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）在抗抑郁药物治疗中占有重要地位，其中艾司西酞普兰是消旋西酞普兰的纯异构体，可以同时结合基本位点和异构位点，结合基本位点可以抑制5-羟色胺再摄取，而结合异构位点可以加强5-羟色胺再摄取抑制，因此自我加强了5-羟色胺双作用机制。大量的研究已经显示它具有更好的抗抑郁疗效［4-6］。抑郁症患者伴发的失眠与原发性失眠有很大的差别，前者以抑郁情绪为核心症状，失眠是其中症状之一，患者的失眠感受容易受到情绪等因素的影响，其中重症抑郁症患者的临床症状受情绪因素影响更为严重。而原发性失眠则只是以失眠为主要症状。那么对于仅应用艾司西酞普兰是否可以改善首发重症抑郁症患者的睡眠情况呢？本研究是观察艾司西酞普兰对首发重症抑郁症伴失眠患者睡眠因子的影响。

1 方法

中国地区4家中心，分别为首都医科大学宣武医院神经内科、上海中山医院医学心理科、广州暨南大学附属第一医院、山东省立医院心理科，开放研究，收集2011年9月至2012年5月的首发重症抑郁症伴失眠的患者。对其进行病史询问，体格检查，实验室检查，PSQI量表和汉密尔顿抑郁量表等，符合入选标准者进入试验。

1.1 入选标准 同时符合下列标准者入组：①能理解本研究内容并签署知情同意书者；②年龄在18～60岁之间者（包括18和60岁），男女不限；③符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fourth Edition，DSM-IV）之抑郁症诊断标准［7］；④符合DSM-IV 失眠症诊断标准；⑤匹茨堡睡眠质量指数量表(PSQI)总分［8］＞5分；⑥汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)［9］＞20分；⑦主观的睡眠潜伏期≥30 min且每晚的主观睡眠总时间≤6.5 h者；⑧体重指数BMI在18～34之间者（包括18和34）；⑨作息习惯应该在晚8：30到第2天中午12：00之间者。

1.2 排除标准 符合下列任何一项者不得入组：①对艾司西酞普兰或相关化合物包括西酞普兰有已知的过敏史者；②接受过其它抗抑郁治疗的重症抑郁症患者；③重症抑郁症复发的患者；④在过去5天内，服用过影响醒睡功能的其它药物或保健品；⑤在过去30天内，参加过任何其它临床研究者；⑥有严重的神经系统疾病以及内科系统疾病者；⑦过去3个月内，因工作关系改变作息时间者等。初始筛选合格的受试者在签署知情同意书后开始治疗。治疗前1天进行PSQI、ISI、MADRS、GAD-7和CGI的评分，并开始记录睡眠日记。同时给予艾司西酞普兰早餐后口服治疗，初始剂量为5～10 mg/d，在开始治疗后的每天清晨与晚上记录睡眠日记，在下一次访视时返还给研究者。分别在开始治疗第 7天、第14天和第30天进行随访，再次完成PSQI、ISI、MADRS、GAD-7和CGI的评分。同时包括不良事件的记录。每次随访后根据患者的疗效调整艾司西酞普兰的剂量，最高剂量为20 mg/d。对人口统计学特征（年龄、身高、体重）、生命体征（血压、心率）以及评分量表等应用 SSPS10.0软件进行ANOVA分析。

2 结果

入组患者160例，男性67例，平均年龄（42 ±12）岁，女性93例，平均年龄（41±12）岁。在4个访视点中体重、血压、心率每2个访视点之间均无统计学差异（见表1）。在4个访视点中MADRS评分、GAD-7评分、CGI评分逐渐减少，并且每 2个访视点之间均有统计学差异（见表2）。在4个访视点中ISI评分、PSQI评分逐渐减少，并且每2个访视点之间均有统计学差异（见表 2）。开始药物治疗第 7天即有明显的疗效，包括抑郁症状以及睡眠因子，这种疗效在开始药物治疗的第30天时仍然继续强化。艾司西酞普兰的剂量由初始剂量（9.72±1.51）mg，逐渐增加到（14.76±4.00）mg。不仅在抑郁症状方面，且对于睡眠症状的改善，在（14.76± 4.00）mg水平发挥了较好疗效。仅2例分别出现了头晕、心慌等副反应症状，坚持服药一周后缓解，未做特殊处理。

表1 各访视点心率、血压和体重之间的比较(±s)

表1 各访视点心率、血压和体重之间的比较(±s)

访视时间 例数 心率（次/min） 收缩压（mmHg） 舒张压（mmHg） 体重（kg）基线 160 72.9±4.9 122.3±10.7 78.2±6.7 63.8±10.2第7天 160 73.0±4.5 122.2±9.7 78.0±6.5 63.9±10.第14天 160 72.9±4.3 121.9±9.9 78.0±6.4 63.8±11.1第30天 160 73.3±4.7 122.1±9.9 78.0±6.4 64.0±10.5

表2 各访视点MADRS、GAD-7、CGI、ISI、PSQI评分及来士普剂量之间的比较(±s)

表2 各访视点MADRS、GAD-7、CGI、ISI、PSQI评分及来士普剂量之间的比较(±s)

注：与基线比较，aP＜0.01；与第7天比较，bP＜0.01；与第7天比较，cP＜0.01

访视时间例数 MADRS评分（分）GAD-7评分（分）CGI评分（分）ISI评分（分）PSQI评分（分）来士普剂量（mg/d）基线 160 33.4±7.4 9.5±5.2 5.1±0.9 19.9±5.3 15.0±3.0 9.7±1.5第7天 160 24.8±6.5a 7.1±3.1a 4.5±0.8a 17.3±4.7a 13.8±3.0 12.5±3.4ab第14天 160 17.8±5.6ab 5.0±2.2ab 3.8±0.8ab 13.2±4.2ab 11.4±2.9ab 14.6±4.0ab第30天 160 11.4±4.6abc 3.0±1.5abc 2.8±0.8abc 8.9±3.5abc 8.9±3.8abc 14.8±4.0ab

3 讨论

据报道，失眠患者最突出的病理生理改变是下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）的功能亢进［10］。表现为下丘脑室旁核分泌的促肾上腺素释放激素（CRH）和肾上腺分泌的皮质醇明显增加。CRH浓度高时扰乱睡眠，而浓度降低时增加睡眠［11］。动物和细胞模型已经证实5- 羟色胺再摄取抑制药（SSRIs）等抗抑郁药可以减弱HPA轴的功能［10］，抑制CRH的分泌，理论上起到治疗失眠的作用。2012年《中国成人失眠诊断与治疗指南》［12］中明确指出，目前临床治疗失眠的药物选择中包括抗抑郁药物。虽然某些选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）无明确催眠作用，但可通过治疗抑郁和焦虑障碍而改善失眠症状。因此这些SSRIs可以通过治疗失眠的病因以及镇静作用，从而起到治疗失眠的作用。大量的文献也显示艾司西酞普兰抗抑郁效果明显，包括重度抑郁症患者，并且耐受性好，不良反应的发生率低。这点与我们的研究一致，患者在应用艾司西酞普兰治疗观察的30天内，生命体征包括血压、心率以及体重无明显变化，不良反应轻微。抗抑郁效果显著，在药物治疗的第7天开始即显示出明显的抗抑郁效果，并且这种效果分别在药物治疗的第 14天和第 30天时继续得到强化，MADRS评分、GAD-7评分和CGI评分明显改善。上述观察已得到大量的文献的证实，我们此次关注的是艾司西酞普兰对首发重症抑郁伴失眠患者睡眠因子的影响［13］。结果显示， PSQI评分以及ISI评分在药物治疗的第7天开始明显降低，并且这种效果分别在药物治疗的第14天和第30天时也得到了持续强化。研究认为睡眠障碍与某些精神障碍之间存在复杂的双向关系，互为因果。睡眠障碍不仅是抑郁症的一个症状，且对抑郁症的临床结局和病程有重要影响。睡眠障碍的改善也是评价抑郁症状疗效、预后以及复发的重要指标。从以上数据同样表明在首发重症抑郁症患者抑郁症状的轻重是与睡眠障碍的感受程度成正相关，因此在改善了抑郁症患者抑郁症状的同时也使其失眠的症状得到改善。虽然我们的研究是治疗前后的自身对照，同样与安慰剂的对照研究与我们的结果也是一致的。

上述研究显示，在第14天和第30天艾司西酞普兰的治疗剂量基本维持在15 mg。但其抗抑郁效果以及改善失眠的效果，在第30天时比第14天仍然有显著改善，并且在此剂量时的耐受性与安全性也非常理想，因此我们推荐的艾司西酞普兰治疗剂量为15 mg/d。当然，我们的研究只是对患者进行了量表分析，没做 PSG辅助检查，但失眠的主观感受对于患者而言也是非常重要的，如果能改善患者的主观感受，会增加患者坚持治疗的信心，有助于抑郁症患者的恢复。虽然在艾司西酞普兰开始治疗的30天内，其抑郁症状以及失眠的症状都得到了明显的改善，但是我们没有继续长时间的观察。研究表明，睡眠障碍是抑郁症患者治疗后非常容易遗留下来的症状，也是抑郁症患者自杀增加的独立危险因素。经抗抑郁剂治疗后残留失眠与抑郁症复发的有关。因此我们并不反对在应用艾司西酞普兰治疗伴有失眠的抑郁症患者的同时，根据患者睡眠障碍的情况适当加用镇静安眠类药物。关于上述研究中存在的问题，还需要进一步的试验观察。

［1］ Tylee A，Gastpar M，Lépine JP，et al. DEPRESS II(Depression Research in European Society II): a patient survey of the symptoms, disability and current management of depression in the community[J]. Int Clin Psychopharmacol，1999， 14(3)：139-151.

［2］ Nair J，Nair S，Kashani JH，et al. Analysis of the symptoms of depression-a neural network approach[J]. Psychiatry Res，1999，87（2-3）：193-201.

［3］ Benca RM，Obermeyer WH，Thisted RA，et al. Sleep and psychiatric disorders: a meta-analysis[J]. Arch Gen Psychiatry，1992，49（8）：651-668.

［4］ Wade A，Michael Lemming O. Escitalopram 10 mg/day is effective and well tolerated in a placebo-controlled study in depression in primary care[J]. Int Clin Psychopharmacol，2002，17（3）：95-102.

［5］ Lepola UM，Loft H，Reines EH. Escitalopram (10-20 mg/day)is effective and well tolerated in a placebo-controlled study in depression in primary care[J]. Int Clin Psychopharmacol，2003，18（4）：211-217.

［6］ Cipriani A，Furukawa TA，Salanti G. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis [J].Lancet，2009，373(9665)：746-758.

［7］ 美国精神病学会. 诊断与统计手册: 精神障碍第4版[M].上海：上海精神医学，1994.

［8］ 刘贤臣.匹兹堡睡眠质量指数[J].中国心理卫生杂志,1999（增刊）：31-35.

［9］ 汤毓华. 汉密尔顿抑郁量表[J]. 中国心理卫生杂志, 1999（增刊）：220-224.

［10］ Thomson F，Craighead M. Innovative approaches for the treatment of depression: targeting the HPA axis[J]. Neurochem Res，2008，33（4）：691-707.

［11］ Roth T， Roehrs T， Pies R. Insomnia: pathophysiology and implications for treatment[J]. Sleep Med Rev，2007，11（1）：71-79.

［12］ 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组. 中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华神经科杂志[J]. 2012，45(7)：534-540.

［13］ Montgomery SA，Andersen HF. scitalopram versus venlafaxine XR in the treatment of depression[J]. Int Clin Psychopharmacol，2006，21(5)： 297-309.

Clinical Research of Escitalopram on Treatment of Severe Depressive Patients with Insomnia in the First

Ding Yan, Zhan Shuqin*, Ji Jianlin, Pan Jiyang, Jiao Zhian, Huang Zhaoyang, Li Ning, Hou Yue, Wang Yuping.*Department of Neurology, Xuanwu Hospital, Capital Medical University，Beijing 100053 China

Zhan Shu-qin,Email：shqzhan@hotmail.com

ObjectiveTo observe the therapeutic effect of escitalopram on severe depressed patients accompany with insomnia. Methods We chose compatible patients through consulting medical history, physical examination, laboratory examination, Pittsburgh sleep quality index (PSQI) and Hamilton Depression Scale (HAMD) et al, and the patients were graded by index scale(ISI), Montgomery Depression Scale(MADRS), generalized anxiety scale(GAD-7) and the Clinical Global Impression Scale(CGI) the previous day, in addition began to record sleep diary. Meanwhile Patients were given oral escitalopram after breakfast, the initial dosage was 5～10 mg/d, recorded sleep diary in the morning and evening which gave researcher in the next visit. The clinical follow-up on the seventh day, fourteenth day and thirtieth day respectively, and graded by ISI, MADRS, PSQI GAD-7 and CGI again, including record adverse events also. The dosage of escitalopram was adjusted according to therapeutic effect, the highest dosage was 20mg/ day. ANOVA analysis of demographic characteristics, vital signs and scale based on SSPS10.0.ResultsIn 160 cases of patients, 67 males, mean age(42±12)years old, 93 females, mean age(41±12)years old. In the four visit, weight, pressure and heart rate hadno statistically difference. The scores of PSQ, ISI, MADRS, GAD-7 and CGI decreased, andeach of the two visits had significant difference. The therapeutic effect was obvious after the seventh day, which continued to strengthen on the thirtieth day. The dosage of escitalopram gradually increased from(9.7±1.5) mg to (14.8 ± 4.0) mg, and in (14.8 ± 4.0) mg level, it played an ideal effect, only 2 patients had a little discomfort of dizziness and palpitation.ConclusionInsomnia is the most common symptom of depressed patients, escitalopram can improve the symptom of severe depressed patients, and their insomnia furthermore. This study suggests that the best effective dose of escitalopram in the treatment of severe depressive patients with insomnia is about 15mg/day.

Escitalopram；Major Depression；Insomnia

首都医学发展基金，抑郁症全程量化的随机对照研究，项目编号：303010050087

100053 首都医科大学宣武医院神经内科（丁岩、詹淑琴、黄朝阳、李宁、侯月、王玉平）； 200032 上海中山医院医学心理科（季建林）；510630 广州暨南大学附属第一医院（潘集阳）；250021 济南，山东省立医院心理科（焦志安）

詹淑琴，E-mail：shqzhan@hotmail.com