传统中医疗法治疗失眠的临床试验——现状与展望

杨颖辉 陈海勇 钟家辉 张樟进

·综述·

传统中医疗法治疗失眠的临床试验
——现状与展望

杨颖辉 陈海勇 钟家辉 张樟进

失眠是一种常见精神疾病。多种中医疗法，包括中药、针灸、穴位按摩及耳穴疗法等，已长时用于治疗失眠。在过去十年，已有许多随机对照试验检验这些中医疗法治疗失眠的疗效，亦有一些荟萃分析系统评价中医疗法治疗失眠的临床疗效。在这篇综述中，我们回顾近期有关中医疗法治疗失眠的疗效和安全性以及对未来研究的建议相关文章。目前已经有超过10篇的系统评价总结中医治疗失眠的疗效。最常用的治疗失眠的方剂是归脾汤、血府逐瘀汤和丹栀逍遥散。最常用的单味中药有酸枣仁、夜交藤和茯苓。失眠最常用穴位有神门、印堂、三阴交、百会、安眠和四神聪。总而言之，虽然有研究指中药、针灸、穴位推拿和耳穴疗法比安慰剂对照、苯二氮䓬类药物或其他疗法更有效治疗失眠，但综观这些随机对照试验，方法学质量较低，因此这些看似正面的结果需要小心解读。大部份的随机对照试验被评为低质量原因为：①未清楚报告随机方法；②未使用盲法（不论是对病者或对评估者）；③未清楚报告退出人数及原因。这些问题均可导致偏倚结果。将来的随机对照试验需更严谨的设计，如采用精确的诊断标准、安慰剂对照、双盲设计，用客观的量表评估睡眠，标准化的不良反应报告记录以及客观评价中医治疗失眠的优势和风险。

针灸；针刺；穴位；推拿；耳穴；失眠

失眠是最常见的睡眠障碍。失眠症状(Insomnia symptoms)可表现为难以入睡、难以维持睡眠(包括睡中易醒或醒后难再入睡)、清晨早醒后不能再入睡及睡后不能得到休息。根据美国精神医学学会2013年出版的“精神疾病诊断与统计手册第五版(DSM-5)”中睡眠障碍(Insomnia disorder)的诊断须要符合以下条件：①以不满睡眠的量和质为主诉，伴随一个或多个失眠症状；②睡眠问题导致在社交、工作、学业、行为或其他重要领域出现临床上的显著困扰或障碍；③每周至少有3个晚上出现睡眠困难；④睡眠困难存在至少3个月；⑤尽管有充足睡眠的条件，睡眠困难依然出现；⑥失眠无法以另一种睡眠障碍解释（例如渴睡症、呼吸有关的睡眠障碍等）；⑦失眠不是由于某种物质（例如，滥用药物）的生理效应引起；⑧现时所患的精神病和疾病不能充分解释失眠的成因［1］。

现时仍未有DSM-5所定义睡眠障碍的患病率研究。综合以往流行病学调查结果，失眠症状的患病率约为1/3［2］。根据一项在北京地区调查发现，约9.2%的北京市民有至少一种失眠症状，包括入睡困难（7.0%）、难以维持睡眠（8.0%）及过早睡醒（4.9%）。但当中只有5.4%的失眠患者会向医生表述自己有失眠问题［3］。研究发现，失眠可能导致疲劳、烦躁、日常功能受损。同时失眠亦与生活质量下降、交通事故、工作表现下降及旷工有关［4-5］。早期诊断和治疗失眠尤为重要，因为未经处理的失眠除可导致意外，亦可能发展成焦虑和抑郁症［6］。

1 现时治疗失眠的有效方法

现时公认能有效治疗失眠的疗法有药物治疗及心理治疗，但这些疗法也有其局限性。药物疗法，如安眠药尽管有实时效果，但长期使用的疗效未确定，且有机会产生依赖和滥用。此外，服用这类药物可能出现不良反应，如昏昏欲睡、认知损害、以及运动不协调等［7］。心理疗法有长期疗效，但治疗需要用较多时间，而且需要经由受过专业训练的医生给予治疗，所以很大程度上仍未广泛应用［8］。由于目前可用的治疗方法都有其局限性，所以很多患者都会使用其他疗法治疗失眠。

中医治疗包括中药、针灸、推拿、耳穴等疗法，均可用于失眠的治疗。虽然中医治疗失眠有一定优势，但过往较少有严谨的随机临床研究去验证中医疗法治疗失眠的效果。直至近年有关中医治疗失眠的随机对照临床研究刊物相继发表。鉴于失眠是常见病，而且中医疗法常用于治疗失眠，所以我们进行了这篇文献综述以评估总结现时中医疗法治疗失眠的疗效。本文的目的是回顾目前有关中医治疗失眠的疗效及安全实证。

2 主要内容

2.1 中药治疗失眠的系统回顾：①疗效：近年有一个关于中药治疗失眠的系统回顾［9］。当中检索了5个中文和10个英文的数据库，分析了以随机对照试验验证中药治疗失眠的研究。该系统回顾总共纳入了 217篇研究，但当中只有 8篇Jadad评分≥3分（中等质量），其余209篇均为低质量研究（Jadad评分1-2分）。研究被评为低质量研究主要是因为这些研究未报告随机方法、没有采用盲法及没有报告参加者退出研究的人数及原因。虽然分别有73.4%及81.8%于纳入的研究指出药优于苯二氮䓬类安眠药和安慰剂治疗失眠，但由于研究质量低，所以不行荟萃分析。将中等质量的研究行荟萃分析后发现，中药与西药安眠药疗效及安慰剂治疗失眠疗效相若。由于只有少数研究有中等方法质量能进行荟萃分析，要确切肯定中药治疗失眠的疗效尚待更多大型的随机对照试验验证。该回顾亦发现根据过往随机对照试验，跟中药相关的不良事件的出现率与中药安慰剂相似，但比西药低。中草药常见的副作用包括胃肠道症状、疲劳、头痛、头晕、盗汗等，但未有严重不良事件的报告。在纳入的217篇研究中，最常用的治疗失眠的方剂是归脾汤、血府逐瘀汤和丹栀逍遥散。最常用的单味中药有酸枣仁、夜交藤和茯苓。另一篇系统回顾总结了酸枣仁汤治疗失眠症的有效性和安全性［10］。该回顾纳入了12项随机对照试验，共1 376名失眠患者。作者发现纳入的研究多数结论是酸枣仁汤比苯二氮䓬类安眠药治疗失眠疗效更显著，但这些研究的方法存在局限，包括对随机方法和分配隐藏方法描述不足，没有使用盲法和无安慰剂对照，以及样本数量小等。所以尽管这些研究有明显的正面发现，作者总结指出现时没有足够的证据来支持酸枣仁汤的疗效。亦因为只有3个随机对照试验报告了不良事件，而没有足够的证据作出酸枣仁汤是安全的结论。②用药规律：除关于中药治疗失眠疗效的系统回顾，近年亦有关于治疗失眠的中药及穴位的系统回顾发表［11］。该篇回顾综合了227篇，以中药或针灸治疗失眠而且报告了病人证型分布的临床研究(包括随机对照试验、对照试验及系列病例报告)。结果发现，在17 916个失眠病例中，最常见的证型依次为心脾两虚（22.3%）、阴虚火旺（16.3%）和肝郁化火（10.1%）。从87篇关于中药治疗失眠的临床研究归纳出，酸枣仁、茯苓、夜交藤、甘草和白芍是常用于治疗失眠的中药。

2.2 针灸治疗失眠的系统回顾：过往已有多篇关于针灸治疗失眠的系统回顾文章［12-20］，但当中有些回顾未检索中文数据库，所以未能全面归纳针灸治疗失眠的证据。这些系统回顾除了包括传统针刺疗法外，亦包括了以其他方式刺激穴位的疗法，例如穴位推拿、耳穴疗法及经皮神经电刺激（Transcutaneous electronic nerve stimulation，TENS）。现根据不同的刺激方法分类报告如下：①针刺针灸：以往针灸治疗失眠的系统回顾多只检索英文数据库，直到2009年才有第一篇同时检索中英文数据库的系统回顾发表［19］。该篇系统回顾纳入了20篇以针刺针灸为单一疗法治疗失眠的随机对照试验，并发现大多数随机对照试验的结论是针刺治疗明显比苯二氮䓬类药物治疗失眠更有效，针刺治疗和苯二氮䓬类药物的平均有效率分别为91%和71%。尽管有这些正面的结果，但碍于纳入的研究在失眠的诊断含糊、随机方法不当及未使用盲法等局限，针刺治疗是否比其他治疗方法有效尚未能确定。

卓氏等2012年在Cochrane协作网发表了最新一篇针灸治疗失眠的系统回顾［14］。该篇回顾包括了33篇以针刺、穴位推拿、耳穴、及经皮神经电刺激治疗失眠的随机对照临床研究。其中6篇是以针刺为单一治疗及 14篇以针刺配合其他疗法治疗失眠的随机对照临床研究。在纳入的随机对照临床研究中，有4篇是比较针刺治疗与假针（sham acupuncture），荟萃分析发现针刺治疗能显著改善失眠严重指数（Insomnia severity index，ISI）的评分。金氏等［21］、杨氏［22］的研究还有量度其他睡眠指标。针刺比非穿刺性假针能改善中风后失眠患者的总入睡时间。杨氏则发现电针刺比非穿刺性安慰针更能改善原发性失眠（Primary insomnia）患者的睡眠效率（Sleep efficiency，均数差＝7.50，95% CI：1.39 to 13.61，P＝0.02）。至于针刺配合西药治疗与西药治疗对比，荟萃分析结果显示失眠病人改善的有效率在针刺配合西药治疗明显较高。另外只有少数随机对照临床研究，报告了研究过程中出现的不良反应，可能与针刺有关的不良反应有：针刺时出现疼痛、头痛、手痹和症状加重等，但与对照组比较未有显著差异。虽然这篇系统回顾未有为纳入研究的语言设限，但检索过程中未有包括一些主要的中文数据库，所以可能导致一些以中文发表的随机对照临床研究未有包含在这个系统回顾。②穴位推拿：近年有关于穴位推拿、反射疗法及耳穴疗法治疗失眠的系统回顾［20］。当中检索了5个中文和10个英文的数据库，审视了以随机对照试验验证这些以物理压力刺激穴位治疗失眠的临床研究。该系统回顾纳入了19篇穴位推拿、5篇反射疗法及16篇耳穴疗法的随机对照试验。在杨氏等的系统回顾中共纳入了19篇穴位推拿治疗失眠的随机对照试验，其中6篇均发现穴位推拿治疗比假穴位推拿（在非穴位施行推拿或只作轻触而不作推拿）在失眠问卷评分都有显著改善；当中3篇中等质量的研究（Jadad评分≥3）行荟萃分析后亦有相同结果，证明穴位推拿治疗能显著改善失眠问卷评分。其中3篇比较穴位推拿与西药安眠药的随机对照临床研究发现，穴位推拿的有效率比西药更高，另一篇随机对照临床研究则发现两者并无显著差异。有2篇随机对照临床研究则发现穴位推拿结合西药安眠药或抗抑郁药比单纯服同剂量西药更能改善失眠问卷评分。但由于这些随机对照临床研究的方法质量较低，所以未能提供确切的结论去支持穴位推拿比西药更能改善失眠。其余随机对照临床研究亦指出穴位推拿比老人院的常规治疗、睡眠卫生教育、或苯二氮䓬类药物结合颈牵引更能有效改善失眠，但亦是因为临床研究方法质量问题而未能予以肯定的结论。③耳穴贴压：在系统回顾［20］中，有 16篇耳穴疗法的随机对照试验。当中有3篇比较耳穴贴压与假耳穴贴压治疗失眠的随机对照临床研究，但暂时对耳穴贴压治疗失眠的治疗疗效未有一致结果。其中一个中等质量研究结果显示，耳穴贴压和假耳穴贴压之间在改善睡眠问卷评分没有显著差异。另一种中等质量的研究发现，利用磁珠耳穴贴压比假耳穴贴压（灯芯草贴压）更能改善由腕动计（Actigraphy）测量的总睡眠时间和睡眠效率（总睡眠时间均数差：52.7 min，95% CI：16.9-88.5；睡眠效率均数差：11.6%、95% CI：5.5-17.6，P＜0.001)，但采用王不留行的耳穴贴压则与假耳穴贴压没有显著差异。另一篇Jadad评分为2的研究发现，耳穴贴压比假耳穴贴压治疗失眠在改善主观睡眠质量及多导睡眠监测（Polysomnography）更有效。有10篇比较耳穴贴压与西药治疗失眠的随机对照临床研究，但均为低质量研究。在 10项研究中，7个报导耳穴贴压比西药更能改善睡眠。另外有3篇随机对照临床研究比较耳穴贴压和不施予任何治疗，他们的结果分别发现耳穴贴压能改善睡眠问卷评分、增加睡眠总时间及有较高的有效率。然而大部份临床研究质量较低、样本较小、而且评估员没有使用盲法，所以结果很可能存在偏倚。在16篇耳穴疗法的随机对照试验中只有 3篇报告耳穴疗法组中出现的不良反应。其中一篇指耳穴组没有不良反应报告，另有2篇报导有病例指刺激耳穴反应点时出现疼痛，但未有报导次数及严重程度。④穴位及反应点的使用规律：关于治疗失眠的中药及穴位的系统回顾中［11］，57篇是关于针灸及其他刺激穴位疗法（包括传统针刺、穴位推拿、艾灸、穴位注射、埋针、穴位敷贴）治疗失眠的临床研究。治疗失眠常用穴位有神门、印堂、三阴交、百会、安眠和四神聪。按证型分类，治疗心脾两虚型失眠的常用穴位有心俞、神门、三阴交、脾俞、足三里、内关、百会、印堂、安眠、四神聪、风池和中脘。对于阴虚火旺型最常用穴位有神门、三阴交、肾俞、太溪、心俞、百会、内关、中脘、四神聪、气海、印堂、安眠、风池、照海、关元。用于肝郁化火的常用穴有三阴交、太冲、神门、肝俞、中脘、内关、气海、风池、关元、百会、下脘、肾俞和印堂。而常用的耳穴则有神门、皮质下、心脏、脾、交感、肾、脑、内分泌、神经衰弱点、胃、肝和枕部。

3 小结

近年不乏关于中医治疗失眠的随机对照临床研究及系统回顾发表。虽然当中大部份研究结果都指出中医疗法比安慰对照、西药或其他治疗更能有效地治疗失眠，但综观这些随机对照临床研究的研究方法都有一定问题，包括未有清楚报告随机方法或使用错误的随机方法（如就诊编号、先后轮流编组等）；未有使用盲法（不论是对病者或对评估者）及未有清楚报告退出人数及原因等。另外研究中所使用对失眠的诊断及评估方法亦可参考国际对睡眠医学研究的建议，包括：①使用标准化的失眠诊断标准，例如DSM-5的失眠症诊断标准；②使用睡眠日记来记录各项睡眠指针如入睡所需时间、睡后醒来时间、总睡眠时间及睡眠效率等；③用客观的量度睡眠方法，如腕动计或多导睡眠监测。比较以辨证论治中医治疗与常规化中医治疗的研究可以展示中医疗法治疗失眠的价值。若要确定中医治疗失眠的疗效，尚需更多大型及高质量的随机对照临床研究。

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Clinical Trials of Traditional Chinese Medicine for Insomnia: Current Status and Future Directions

Yang Yinhui,Chen Haiyong, Zhong Jiahui, Zhang Zhangjin*.*Psychology Department of Hong Kong University, Hong Kong, China

Zhang Zhangjin, Email：zhangzj@hku.hk

Insomnia is a prevalent condition. Traditional Chinese medicine (TCM), including Chinese herbal medicine, acupuncture, acupressure, and auricular therapy, have been used for treating insomnia for a long time. Over the past decade, a number of randomized controlled trials have been performed to examine the efficacy of various TCM treatments for insomnia. Several systematic reviews published to summarize the evidence of these treatments. In this selective review, we presented the most important findings of the recent studies and highlighted the future directions of research in the area. Over 10 systematic reviews on the efficacy and safety of TCM treatments for insomnia were examined. The most commonly used Chinese herbal formula for insomnia was Gui Pi Tang, followed by Xue Fu Zhu Yu Tang and Dan Zhi Xiao Yao San; while Suanzaoren (Ziziphusjujuba), Yejiaoteng (Polygonum multiflorum), and Fuling (Poria cocos) were the most frequently used single herb. The most selected acupoints included Shenmen(HT7), Yintang(EX-HN3), Sanyinjiao(SP6), Baihui(GV20), Anmian (EX-HN22), and Sishencong(EX-HN1). Although Chinese herbal medicine, acupuncture, acupressure, and auricular therapy have been reported to be more effective than placebo control, benzodiazepines, and other therapies in the acute treatment of insomnia, Most trials were rated as low quality trials as there was: ①no clear description of randomization method; ②no blinding on either the subjects or the assessors; and ③unclear report on the dropouts. These limitations may lead to biased results. Hence, the seemingly promising results should be interpreted with caution. Future studies should be improved with methodological rigorousness, such as precise diagnostic criteria, placebo-controlled and double-blind design, validated subjective scales, objective measures, and standardized adverse event monitoring are most warranted in order to accurately determine the benefits and risks of TCM treatments for insomnia. Studies comparing pattern-based individualized TCM treatments with standardized TCM treatments also helpto indicate the clinical values of TCM for insomnia.

Acupuncture；Needling；Acupoint；Massage；Auricular acupoint；Insomnia

香港医院管理局中医部拨款支持课题（Chinese medicine systematic review on the prevention and treatment for insomnia using acupuncture and/or Chinese herbal medicine）项目编号：8012012808；香港研究资助局一般研究基金（GRF：785813）；香港卫生署健康与医学研究基金（HMRF：10111381）

香港大学中医药学院（张樟进、陈海勇）；香港大学精神医学系（杨颖辉、钟家辉）

张樟进，E-mail：zhangzj@hku.hk