不安腿综合征和周期性腿动综合征与抑郁和焦虑的关系

张斌 贾福军

·临床研究·

不安腿综合征和周期性腿动综合征与抑郁和焦虑的关系

张斌 贾福军

不安腿综合征（RLS)和周期性肢体运动障碍(PLMD)与抑郁和焦虑的共病率很高。本文从病理机制、临床特征、诊断标准、与精神障碍共病、精神科药物对RLS和PLMD的影响及治疗等六个方面对RLS和PLMD进行了论述。进一步的系统研究以探索共病精神障碍，特别是焦虑和抑郁患者的RLS和PLMD的最优化治疗方案是十分必要的。

不安腿综合征；周期性腿动综合征；抑郁；焦虑；相关性。

1672年，托马斯威廉爵士首先提出不安腿综合征（Restless legs syndrome, RLS）是一种神经感觉性障碍。19世纪早期，Theodor Wittmaack发现 RLS与抑郁、焦虑共病，称之为“不安腿（Anxietas tibiarum）”，并认为是癔症的一种表现形式［1］。RLS的发病率是2%～15%，女性发病率是男性的两倍。85%患者同时存在周期性肢体运动障碍（PLMD），一种睡眠中部份肢体呈现周期性抽动的神经运动性障碍。我们注意到一些临床和流行病学研究报道RLS和PLMD与抑郁和焦虑的共病率很高［1］，它们在精神科医师日常工作中应该十分重要，但实际往往容易被忽视。

1 病理机制

RLS和PLMD分为原发性和继发性。原发性通常起病于早年，起病因素不明，可能与遗传基础相关。原发性患者的一级和二级亲属的患病率明显高于对照者的亲属，具有高度家族遗传特质，可能高达50%。家族连锁研究提示一些与疾病相关位点，但还没有确定致病序列的变异［3-4］。RLS和PLMD还可以继发于其他医学情况［5］，例如：缺铁性贫血、怀孕（特别是后三个月）、风湿性关节炎、尿毒症、二期到晚期肾病。一些神经系统疾病也与RLS和PLMD相关，RLS可能存在于帕金森病等需要应用多巴胺治疗的疾病。研究还显示不明显的神经损害（如：周围性神经疾病）在迟发性 RLS患者中更常见。RLS和 PLMD经常与其他神经系统疾病共病，例如多发性硬化病、2型Charcot-Marie-Tooth 病、冷球蛋白性神经病、脊髓小脑共济失调、腰部疼痛、脊髓病和关节炎。对于继发性RLS和PLMD，治疗策略应该主要治疗基础疾病，这需要进行相关的实验室检查和周围神经病变检查。

总体而言，PLMD/RLS的发病机制尚不明了，以下证据支持了多巴胺能机制［6-7］：①DA能药物是最有效的PLMD/RLS治疗药物。② DA拮抗剂可以产生PLMD/RLS。③单光子计算机断层扫描显示PLMD/RLS患者的纹状体D2受体结合力下降，正电子计算机断层扫描也显示PLMD/RLS患者的黑质纹状体突触前膜的 DA功能下降。由于PLMD/RLS的多巴胺能机制，所以精神科药物可能会导致药源性PLMD/RLS，如抗精神病药物和抗抑郁剂，特别是 SSRI。有学者提出了“抗抑郁药物所致PLMD”，强调这是值得临床学家重视的药源性副反应。华人研究也报告了应用SSRI的抑郁症患者的PLMD发生率高达40%以上，远高于普通人群。此外，患者脑脊液的铁蛋白浓度下降，提示还可能与铁代谢失调相关。

2 临床特征

RLS以下肢的感知觉障碍为特征，患者存在下肢不适感：蚁行、电流、滴水、甚至痛感等，通过运动可以缓解。这种不适感通常出现在下肢放松时，如睡前或舒适地坐着（看电视或电影时），所以往往引起入睡困难。症状的重叠在重度抑郁障碍和RLS中是存在的，因为RLS至少可以诱发或加重列在DSM-IV中重度抑郁障碍9项抑郁症状中的4项。烦躁不安、失眠或者嗜睡（尤其是白天）、注意力不集中、疲劳感或无力感和精神运动性迟滞在 RLS患者中是常见的。换而言之，RLS与重度抑郁障碍可能存在一个基本共通的病理生理学机制，而导致了共病。

PLMD以足踝部的快速背缩弯、脚的大姆趾外展、膝盖和髋骨同时内弯最常见，每5～90 s（最常见为20～40 s）周期性呈现，每次持续约0.5～10 s。它可以造成患者觉醒而不自知，导致患者可能抱怨失眠、睡眠质量不佳、白天嗜睡、疲劳、易怒等问题［8］。根据国际疾病与相关健康问题统计分类第10版（the international statistical classification of diseases and related health problems 10th revision，ICD-10），失眠、睡眠质量不佳、白天嗜睡、疲劳、易怒等也是抑郁症的常见症状。

3 诊断标准

3.1 RLS成人标准（＞12岁）：患者存在腿部运动的冲动，通常伴随了腿部不适和不愉悦的感觉。①运动冲动或不适感往往在放松或不运动时出现或加重；②运动冲动或不适感在运动后，全部或部分缓解；③运动冲动或不适感在傍晚或深夜出现恶化；④不能用其它睡眠疾病、躯体疾病、神经系统疾病、药物或精神活性物质解释［9］。

3.2 PLMD：PSG显示重复的、刻板的肢体运动，包括：每次运动持续0.5～10 s；波幅等于或大于25%的生物校标中快速背缩弯活动的波幅；连续4个或以上的运动；运动间期为5～90 s（常见间期为20～40 s）；每小时PLM指数≥5；临床可见夜间睡眠不良和/或日间疲劳；不能用其它睡眠疾病、躯体疾病、神经系统疾病、药物或精神活性物质解释。

4 RLS、PLMD与精神障碍的共病

以上的病理机制和临床表现提示 RLS和PLMD与精神障碍存在可能的共同病理机制和肯定的临床症状交互影响。临床研究报告了RLS与抑郁焦虑障碍共病的高发情况。值得注意的是，Winkelmann和同事采用定式化访谈（DSM-IV的慕尼黑复合国际诊断访谈）评估了130例RLS患者的精神病理学情况［10］。与2 265例社区居民相比，这些 RLS患者在一年中患抑郁焦虑障碍的风险更高，其中惊恐障碍（OR：4.7，95% CI：2.1-10.1），广泛性焦虑障碍（OR：3.5，95% CI：1.7-7.1)，重度抑郁障碍（OR：2.6，95% CI：1.5-4.4）［10］。一些流行病学研究报告RLS患者的焦虑和抑郁发生率增高。巴尔的摩流行病学的研究资料显示了1 024例社区居民在过去一年中，RLS与重度抑郁障碍（OR：4.7，95% CI：1.6-14.5）、惊恐障碍（OR：12.9，95% CI：3.6-46.0）高度相关［11］。

RLS和PLMD与抑郁和焦虑共病的高发生率的潜在原因还不明确。可以肯定的是，症状的重叠在重度抑郁障碍与RLS和PLMD中是存在的，因为 RLS和 PLMD至少可以诱发或加重DSM-IV中重度抑郁障碍9项抑郁症状中的4项。烦躁不安、失眠或者嗜睡（尤其是白天）、注意力不集中、疲劳感或无力感和精神运动性迟滞在RLS患者中是常见的。换而言之，RLS和PLMD与重度抑郁障碍可能存在一个基本共通的病理生理学机制，而导致了共病。一些报告也指出了其他精神障碍和 RLS的潜在关系。一些研究发现 RLS和 PLMD常见于注意缺陷多动障碍(Attention-deficit and hyperactivity disorder，ADHD) 的儿童或成人［12-13］。目前，尚不清楚睡眠破坏是由于RLS、PLMD还是RLS和PLMD相关的类注意缺陷多动障碍的不安、活跃和注意力不集中等症状。精神分裂症和躯体形式疼痛障碍患者的类RLS症状高发率也有报告［14-15］。

5 精神科药物对RLS和PLMD的影响

因为RLS和PLMD与精神障碍的共病现象，所以选择药物治疗精神障碍患者的 RLS和PLMD时就需要慎重考虑。很多精神科药物会影响RLS和PLMD的症状。除了一系列个案或传闻报告，很少有研究探索精神科药物对RLS症状的直接影响，但是一些研究探索了这些药物对PLMD严重性的影响。虽然 PLMD发生在80%RLS患者中，并且与其严重程度相关，但是目前还不清楚药物对 PLMD的影响能否用于推断精神科药物对 RLS的影响。可以预见，所有具有多巴胺受体阻断功能的典型抗精神病药物加剧了RLS和PLMD［16］。止吐药物，例如胃复安、异丙嗪和普鲁氯嗪，也会加重RLS和PLMD的症状，因为它们具有多巴胺受体阻断功能。由于新型非典型抗精神病药对多巴胺D2受体的低亲和力，它们不太可能加剧RLS和PLMD。但是有报道指出奥氮平和利培酮加重了 RLS和PLMD症状［17-18］。关于氯氮平、奎硫平和齐拉西酮加重RLS和PLMD的报道很少。阿立哌唑（部分多巴胺受体激动剂）在理论上可能对PLMD有较好的作用，但需要系统研究。

虽然研究显示了三环类抗抑郁药（Tricyclic antidepressants，TCAs）和SSRI类抗抑郁药加重了RLS或PLMD，但是具体机制仍不清楚［7］。安非他酮和多巴胺受体激动剂反而可能减轻RLS的症状［19］，而曲唑酮和米氮平对RLS的影响还不清楚。鉴于这些药物对RLS和PLMD症状的影响，抗抑郁治疗前筛查RLS和PLMD症状是十分重要的。对于有严重RLS和PLMD和轻度抑郁症状的患者，先治疗RLS和PLMD，看看睡眠和精力的改善是否可以解决抑郁症状是合理的。治疗伴有严重RLS和PLMD的抑郁患者时，先考虑试用一种非SSRI类或非三环类药物，如：安非他酮，但是目前还没有安非他酮和SSRI类抗抑郁药在治疗抑郁和RLS共病的疗效和安全性的对照研究。

在情感障碍的治疗中，特别是双相障碍，抗抽搐药（如：丙戊酸）经常用于稳定情感。一般而言，抗抽搐药通过缓解疼痛而来改善RLS和PLMD。加巴喷丁和卡马西平是治疗 RLS和PLMD的二线药物，并且丙戊酸也可能减少RLS和PLMD的症状［20］。虽然有些个案报告锂盐诱发RLS，还没有系统研究探讨其对PLMD和RLS的影响［21］。苯二氮䓬类药物和安眠药通常用于治疗精神障碍相关的失眠，这些药物并没有被证明加重PLMD。因为半衰期长，氯硝西泮优于短效苯二氮䓬类药物治疗RLS患者的焦虑和失眠，但是探索苯二氮䓬类药物对PLMD和RLS影响的研究没有发现 PLMD持续性减少，但是患者报告了更舒适的睡眠［22］。抗组胺药通常用于解决睡眠问题，但是此类的某些药物，包括苯海拉明，可能加剧PLMD和RLS，应该减少使用。

6 RLS和PLMD的治疗

排除了RLS和PLMD的继发因素后，最初的治疗策略应首先进行睡眠卫生评估。入睡前的运动和热水浴往往有助于轻度RLS的治疗。如果必须使用药物，美国睡眠医学学会的循证医学实践范围指南将多巴胺类药物作为治疗的一线药物，二线治疗选择是类阿片药物、苯二氮䓬类药物和特定的抗抽搐药（例如：加巴喷丁、卡巴咪嗪）［20］。双盲研究发现非麦角多巴胺受体激动剂，例如普拉克索、罗平尼咯和罗替伐汀是有效的［23］。实际上，只有2种多巴胺受体激动剂（普拉克索和罗平尼咯）获得FDA批准治疗严重的RLS。罗替伐汀（另一种经皮释放多巴胺受体激动剂）也是治疗 RLS的上市药物，但是罗替伐汀的释放机制使得美国和一些欧洲国家撤销了它的上市申请。麦角衍生激动剂，例如溴麦角环肽、培高利特和卡麦角林，也发现对治疗 RLS和 PLMD有效，但是潜在的严重副反应，例如心脏瓣膜畸形，限制了它们的应用。总体而言，多巴胺受体激动剂的治疗应该从可能的最低剂量起始，然后缓慢滴定，应该谨慎监测其副反应，例如恶心、直立型低血压、眩晕和白天嗜睡等。左旋多巴也是治疗RLS和PLMD的有效药物［24］。非麦角多巴胺受体激动剂使用之前，左旋多巴是最常用的药物。因为它的半衰期短，所以特别应用于间歇性症状。然而，长期使用左旋多巴常常会导致RLS和PLMD的加剧和反弹。加剧指的是发作更早、症状更严重或涉及其他躯体部位［25］。不同于左旋多巴的长期并发症（导致帕金森病患者的运动障碍），加剧通常在停用左旋多巴后缓解。随着剂量减少或者对药物耐受的建立反弹效应引起夜间或晨间更加不安。虽然多巴胺受体激动剂的风险可能低于左旋多巴，但是加剧往往与多巴胺受体激动剂相关。阿片制剂，尤其是氧可酮被认为是治疗严重RLS和PLMD二线药物。由于担心阿片依赖、镇静和睡眠呼吸暂停的恶化，阿片制剂主要用于不能耐受多巴胺类药物的RLS和PLMD患者。在阿片类药物中，可待因被认为存在最少滥用或成瘾的可能，并且治疗RLS和PLMD有效［26］。对照研究证实了抗抽搐药加巴喷丁的疗效，且加巴喷丁的前体：1-[[[[1-(2-甲基-1-氧代丙氧基)乙氧基]甲酰]氨基]甲基]环己烷乙酸被《FDA治疗RLS指南》列在治疗通径中［27］。对照试验也报告了其他抗抽搐药有效，如卡巴咪嗪、丙戊酸，但这些都很少在临床应用［28］。

7 结论

RLS和PLMD是一种临床常见的，与抑郁和焦虑密切相关的，并且可治疗的疾病。鉴于多种精神科药物对RLS和PLMD症状存在潜在影响，药物的选择需谨慎以避免加重RLS和PLMD。随着更多的精神障碍患者被诊断为 RLS和PLMD，并接受多巴胺受体激动剂治疗，RLS和PLMD的药物治疗所致的精神症状副反应虽不常见，但仍可能发生。进一步的系统研究以探索共病精神障碍，特别是焦虑和抑郁患者的 RLS和PLMD的最优化治疗方案是十分必要的。

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Relationship between RLS/PLMD and Depression/Anxiety

Zhang Bin, Jia Fujun*.*Guangdong General Hospital, Guangdong Mental Health Center, Guangzhong 510080, China

Jia Fujun，Email：jiafujun@126.com

Comorbidity rate of RLS/PLMD and depression/anxiety is very high, which is very important for the routine work in psychological department. This article has given the discussion from the aspects of pathomechanism, clinical features, diagnostic criteria, comorbid psychiatric disorders, influences of psychotropic drugs on RLS/PLMD, and treatment. It is necessary for future study to do more systematic research on comorbid psychiatric disorders, especially the optimal treatment program for depression/anxiety accompanied with RLS/PLMD.

Restless legs syndrome (RLS)；Periodic limb movement disorder(PLMD)；Depression；Anxiety；Relationship.

广东省科技厅科技计划引导项目，项目编号：2010B031600154

510080广州，广东省人民医院，广东省医学科学院（张斌）；510180广州，广东省精神卫生中心（贾福军）

贾福军，E-mail：jiafujun@126.com