亚急性支架内血栓形成后再次应用盐酸替罗非班致极重度血小板减少一例报道

刘艳军，李海涛，刁增利，闫 杰，王志军，葛庆锋，刘培光

急性冠脉综合征 (acute coronary syndrome，ACS)是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征，是心内科最常见的急危重症之一，主要包括不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死，其主要机制是由于动脉粥样硬化不稳定斑块破裂或糜烂导致冠状动脉内血栓形成。经皮冠状动脉介入术 (PCI)，尤其是急诊直接PCI及择期PCI是ACS重要的治疗手段，而行PCI前后抗血小板聚集药物的应用非常重要。目前常用的抗血小板聚集药物主要包括:阿司匹林、氯吡格雷及血小板膜糖蛋白 (GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂是临床应用最多的抗血小板聚集药物，而其诱导的血小板减少症发生率的增加引起了临床重视。几种常用的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂 (如盐酸替罗非班、依替非巴肽)均可以引起血小板减少症。现有文献对盐酸替罗非班所致的极重度血小板减少症(血小板计数 ＜20×109/L)报道较少。本院收治PCI后亚急性支架内血栓形成后再次应用盐酸替罗非班导致的极重度血小板减少症1例，现将诊治过程报道如下。

1 病例简介

患者，男，64岁，因“心前区疼痛9 d”于2013－07－29入院。9 d前无明显诱因突发心前区疼痛、胸闷，伴大汗，无恶心呕吐，无肩背部放射痛，就诊于外院，诊断为“冠心病、急性前壁心肌梗死”。15年前患脑梗死，目前无后遗症;高血压病史14年，最高170/110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);否认糖尿病病史。入院查体示:体温36.5℃，脉搏98次/min，呼吸频率19次/min，血压143/78 mm Hg。皮肤无淤点、淤斑;双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音;心界向左扩大，心率98次/min，心律规整，各瓣膜听诊区未闻及额外心脏杂音;腹平软，无压痛、反跳痛及肌紧张;双下肢无水肿。入院心电图示:V1～V2导联呈 QS型，Ⅰ、aVL、V3～V6导联T波倒置。入院心肌损伤标志物 (肌酸激酶40 U/L、肌酸激酶同工酶2.8 U/L、肌红蛋白33.4 μg/L、肌钙蛋白0.08μg/L)正常。初步诊断:(1)冠状动脉粥样硬化性心脏病，近期前间壁心肌梗死，心功能Ⅱ级;(2)高血压病3级，极高危; (3)陈旧性脑梗死。入院后实验室检查示:血小板计数206×109/L，凝血四项、肝肾功能正常。超声心动图示:节段性室壁运动异常，左心增大 (左心房直径43.9 mm、左心室舒张末期内径64.9 mm)，左房室瓣反流(中度)，右房室瓣反流 (轻度)，主动脉瓣反流 (轻度)，左心功能减低，左心室射血分数 (LVEF)为34%。入院后给予阿司匹林肠溶片 (拜阿司匹林)300 mg口服，1次/晚;氯吡格雷75 mg口服，1次/d。入院第3天经右桡动脉行冠状动脉造影示:右冠状动脉中段30%局限性狭窄，后侧支中远段50%局限性狭窄，前降支近段至远段弥漫性80% ～95%狭窄，回旋支中段发出第2钝缘支分叉处50%狭窄。于前降支远段至近段分别置入乐普2.75×36.00 mm、3.00×29.00 mm、3.00×18.00 mm支架各1枚。术后常规抗血小板治疗，给予拜阿司匹林300 mg口服，1次/晚;氯吡格雷75 mg口服，1次/d;同时皮下注射低分子肝素钙0.40 ml，1次/12 h;并静脉泵入盐酸替罗非班 0.14 μg·kg－1·min－1，持续 36 h。治疗过程中无牙龈出血，无腹痛、腹泻，无黑便等内出血症状，无皮肤淤血、淤斑。复查血常规:血小板计数276×109/L。停止盐酸替罗非班静脉泵入后24 h患者突发胸痛，心电图示:V1～V6、Ⅰ、aVL导联ST段弓背抬高，15 min后出现完全性右束支传导阻滞。考虑冠状动脉支架内亚急性血栓形成。急诊经右股动脉行冠状动脉造影示:前降支近开口约2 mm处支架近段100%闭塞。遂于前降支行球囊扩张成形术 (PTCA)及血栓抽吸，术后给予拜阿司匹林100 mg口服，1次/晚;替格瑞洛90 mg口服，2次/d;同时静脉维持泵入肝素钠注射液0.1μ·kg－1·min－1和盐酸替罗非班 0.14 μg·kg－1·min－1;停止皮下注射低分子肝素钙。第2次PCI后当天复查血常规:血小板计数125×109/L，提示血小板计数正常。术后第4天复查血常规:血小板计数1×109/L，血红蛋白106 g/L。遂停止静脉泵入盐酸替罗非班及肝素钠，并先后给予甲强龙40 mg稀释后静脉注入，2次/d，共注入1 d。连续2 d复查血常规:血小板计数(1～2) ×109/L。术后第6天因患者痰中带血丝，停止口服拜阿司匹林及替格瑞洛，同时静脉输注血小板12 U(1个治疗量)。2 d后复查血常规:血小板计数43×109/L。考虑PCI后，为预防再次出现支架内血栓，故再次给予拜阿司匹林100 mg口服，1次/晚;替格瑞洛90 mg口服，2次/d。第2次PCI后第10天查血常规:血小板计数104×109/L，提示血小板计数恢复正常 (见图1)。

图1 血小板计数和血红蛋白变化曲线Figure1 Platelets and hemoglobin curves

2 讨论

血小板在PCI后支架内血栓形成过程中起着非常重要的作用，本例患者即出现亚急性支架内血栓形成。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂是目前临床上最强的抗血小板聚集药物，临床上常用的盐酸替罗非班是一种非肽类的血小板GPⅡb/Ⅲa受体可逆性拮抗剂，可以阻断血小板聚集的最终通道，从而减少PCI后的血栓形成，降低缺血性心血管事件的发生。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂最严重的不良反应是血小板减少症，被称为GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂诱导血小板减少症 (glycoproteinⅡb/Ⅲa receptor antagonists induced thrombocytopenia，GIT)，发生率在0.5% ～5.6%;其中盐酸替罗非班所致的轻、重度血小板减少症发生率分别2.3% 和0.3%，罕见极重度血小板减少。GIT 判定标准［1－3］:GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂应用24 h内血小板计数＜100×109/L时视为轻度血小板减少症，＜50×109/L时视为重度血小板减少症，＜20×109/L时视为极重度血小板减少症。关于GIT的机制尚未完全明确，一般认为自身免疫反应是重要原因，如药物与GPⅡb/Ⅲa的精氨酸－甘氨酸－天冬氨酸(RGD)序列结合，产生出新的表位，此表位可提高抗血小板抗体的亲和力［4］。拜阿司匹林、氯吡格雷和肝素都可以造成血小板减少症，故在考虑GIT之前，应当除外合用肝素诱发血小板减少症 (heparin induced thrombocytopenia，HIT)的可能［5－7］。Ⅰ型HIT多发生于肝素应用后1～2 d，虽有血小板计数的降低，但程度较轻，一般仍在参考范围内 〔(100～300)×109/L〕，而 ＜100×109/L者罕见;Ⅱ型HIT虽较严重，但发生较晚，多在初次接触肝素后的4～14 d。与HIT不同的是，GIT可分为5类［8］:(1)急性重症血小板减少 (＜10×109/L)，发生于第1次应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂后的12 h内;(2)急性血小板减少，发生于第2次应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的12 h内;(3)延迟发生的血小板减少，发生于第2次应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂后的5～7 d内;(4)第1次或第2次应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂后的过敏反应;(5)由于血小板聚集造成的假性血小板减少。GIT较HIT出现早，多于应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂后1～24 h内就可以出现，而停药后恢复也较快，多于停药后1 ～6 d 即可恢复至参考范围［3，5－9］。因此，在应用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂时应加强监测［2，7］，应用后2～4 h内复查血常规，以求尽早发现GIT。

本例患者一直应用低分子肝素、拜阿司匹林及氯吡格雷，且第1次行PCI后应用盐酸替罗非班36 h后患者血小板计数正常。继续应用拜阿司匹林、替格瑞洛(第2次行PTCA后更换，考虑可能存在氯吡格雷抵抗)和普通肝素，第2次应用盐酸替罗非班92 h后复查血常规提示血小板计数1×109/L极重度减少，24 h后复查血小板计数仍为 (1～2) ×109/L(行血小板手工计数)，根据上述HIT与GIT的区别，考虑患者可能为GIT。停止盐酸替罗非班及肝素后第4天血小板计数逐渐恢复，考虑与GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂与血小板表面GPⅡb/Ⅲa受体发生免疫反应有关。本例患者初次应用盐酸替罗非班并未发生血小板减少，而停止盐酸替罗非班后再次应用则出现血小板极重度减少，考虑为GIT第2类情况 (即急性血小板减少，发生于第2次应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的12 h内)。本文提示临床应用盐酸替罗非班等非肽类药物时要密切监测血常规，尤其是给药12 h内;同时也提醒停止应用盐酸替罗非班后再次应用时可能会发生更严重的血小板减少。本例患者因严重血小板减少合并出血倾向，给予输注血小板后第2～3天血小板迅速恢复至正常，但输注血小板的目的仅是预防重要脏器出血。目前多数学者认为盐酸替罗非班引起的血小板减少一般不会引起出血，但临床工作中要注意极重度血小板减少时应尽早停用抗血小板药物，高度警惕出血风险。本例患者血小板极重度减少，但并未出现明显出血，由此提示临床医生应严密观察血小板减少情况及出血风险，是否尽早输注血小板还有待商榷，尤其像本例患者已出现支架亚急性血栓形成，输注血小板时更应慎重。

综上所述，通过对本例患者再次应用盐酸替罗非班引起极重度血小板减少提示:盐酸替罗非班可以引起严重的血小板减少，尤其是首次应用盐酸替罗非班停药后再次应用盐酸替罗非班更容易引起极重度血小板减少，但血小板输注后可以很快恢复正常。因此，临床医生应用盐酸替罗非班时应严密监测血小板计数，同时记录总结盐酸替罗非班所致血小板减少的临床数据，为更好地应用此类药物提供依据。

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