初诊多发性骨髓瘤患者凝血指标的变化及意义

王晓雪，张贺洋，潘 登，高 然，李 艳

多发性骨髓瘤 (multiple myeloma，MM)是浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段，导致相关器官或组织损伤［1］。常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全和感染。发病率约为1/10万，发病年龄50～60岁多见，中位总生存期为3 ～4 年［2－3］。出血倾向在 MM 患者中也不少见，主要表现为鼻出血、牙龈出血和皮肤紫癜等。目前，针对MM凝血指标变化的相关研究报道较少，本研究通过对初诊MM患者凝血指标的统计，观察其与疾病分型、分期、纤维蛋白原 (Fg)水平及免疫球蛋白水平的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2008年10月—2012年10月中国医科大学附属第一医院血液科收治的初诊MM患者96例为研究对象，其中男44例，女52例;年龄20～80岁，中位年龄58岁;IgA型27例，IgD型6例，IgG型39例，IgM型1例，轻链型15例，不分泌型8例。均根据《血液病诊断及疗效标准》［4］明确诊断为MM。DS(Durie－Salmon)分期Ⅰ期17例，Ⅱ期21例，Ⅲ期58例;ISS(international staging system)分期Ⅰ期15例，Ⅱ期31例，Ⅲ期50例。其中7例合并高血压，2例合并糖尿病，1例合并消化道溃疡，1例合并乙型肝炎。

1.2 方法 空腹采静脉血，与109mmol/L枸橼酸钠9∶1混合，3 000 r/min离心15 min(离心半径13.5 cm)，取上层血浆，2 h检测完毕。凝血酶原时间 (PT)、部分活化的凝血活酶时间 (APTT)、Fg采用库尔特公司的ACL200型全自动血凝仪及IL公司配套试剂盒测定。PT参考范围:11.0～13.7 s，APTT参考范围:31.5～43.5 s，Fg参考范围:2～4 g/L。定义:PT延长为PT＞15.0 s或国际标准化比值 (INR) ＞1.25;APTT延长为超过参考范围上限。M蛋白的检测:用美国德灵公司BN－2特种蛋白分析仪和Beckman公司的Immage800免疫化学分析仪及配套试剂以速率散射比浊法测定。肝功能〔丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、γ谷氨酰转肽酶 (γ－GT)、总胆红素 (TBIL)〕检测应用日立7170A型全自动生化分析仪。

1.3 统计学方法 应用SPSS 17.0统计软件进行数据处理，计数资料比较采用χ2检验;计量资料以±s)表示，组间比较采用t检验;等级资料采用秩和检验;相关分析采用Pearson相关性分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 凝血指标异常情况 96例患者中，单纯PT延长的患者25例，单纯APTT延长的患者5例，PT及APTT同时延长的患者11例。

2.2 PT延长组与非PT延长组临床资料比较 96例患者中PT延长组36例，非PT延长组60例，两组患者性别、年龄及ALT、γ－GT、TBIL水平比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05);两组DS分期、ISS分期及Fg水平比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05，见表1)。

2.3 PT延长组与非PT延长组患者M蛋白水平比较及相关性分析 IgD型及轻链型患者伴PT延长的数目极少，未分泌型及IgM型骨髓瘤患者未见凝血指标的异常改变，故仅具体分析IgA和IgG两种类型。PT延长组IgA型和IgG型患者M蛋白水平较非PT延长组升高，差异均有统计学意义 (P＜0.05，见表2)。IgA型和IgG型患者PT与M蛋白水平均呈正相关(r值分别为0.619和0.664，P＜0.05，见图1)。

3 讨论

在临床上部分MM患者可见出血倾向，出血包含多种机制:(1)浆细胞骨髓浸润、造血功能受抑引起血小板减少，且M蛋白包在血小板表面，封闭受体，从而影响血小板功能;(2)凝血障碍，M蛋白可选择性地作用于纤维蛋白单体，影响纤维蛋白多聚化，单克隆免疫球蛋白还能抑制多种凝血因子的活性;(3)血管壁因素，高免疫球蛋白血症和淀粉样变性损伤血管壁［5］。其中部分患者合并有凝血指标的严重异常［6－7］。Teng 等［8］研究了222例初诊MM患者，显示9.5%的患者存在APPT延长，并且凝血指标的异常仅发生在IgA型及IgG型，在轻链型患者中未见。APTT延长是 IgA型及 IgG型MM患者独立的预后因子，PT延长对生存无影响。亚型分析提示，APTT延长预后差，对IgG型不适用。Pandey等［9］的研究提示，157例MM患者中PT延长52例 (33.1%)，PT延长组Fg水平明显下降，但二者无相关性;M蛋白水平在PT延长组患者中明显增加，且二者水平呈正相关，本研究结果与之一致。国外的相关报道曾指出，MM患者的凝血指标异常与疾病分期、出血、血栓形成、致死率相关［10－11］。Elice 等［12］报道显示初治 MM 患者有24%存在PT延长，11%存在APTT延长;而复治的患者中有32%存在PT延长，16%存在APTT延长。一项来自Mayo Clinic的研究显示，新诊断MM患者中有37%的患者PT延长［13］，本研究结果与之类似，但并未具体报道APTT、出血时间、出血事件等情况。本研究结果显示，PT延长患者Fg水平低于非PT延长患者，伴PT延长的患者多为DS分期、ISS分期Ⅲ期，PT延长患者IgA型及IgG型患者M蛋白水平均高于非PT延长患者。PT延长与IgA型及IgG型患者M蛋白水平呈正相关。

表2 PT延长组与非PT延长组IgA型和IgG型患者M蛋白水平比较 (± s，g/L)Table2 Comparison ofM protein level of IgA and IgG patientsbetween prolonged PT group and non－prolonged PT group

表2 PT延长组与非PT延长组IgA型和IgG型患者M蛋白水平比较 (± s，g/L)Table2 Comparison ofM protein level of IgA and IgG patientsbetween prolonged PT group and non－prolonged PT group

组别 IgA例数 M蛋白IgG例数 M16 74±31 18 98±46非PT延长组 11 35±20 21 50±25 t蛋白PT延长组3.945 P值值3.938 0.001 0.001

图1 IgA型和IgG型患者PT与M蛋白水平相关性Figure 1 The correlation between PT and Mprotein level among IgA and IgG patients

表1 PT延长组与非PT延长组临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between prolonged PT group and non－prolonged PT group

目前，针对MM凝血功能异常引发的出血及血栓形成、疾病进展等暂无统一的处理方案推荐，需要大规模多中心的前瞻性研究，为临床诊治提供更好的依据。

1 邢健，刘国强，徐敏等.多发性骨髓瘤的免疫表型特征及其意义［J］．疑难病杂志，2012，11(2):115.

2 杨林花.多发性骨髓瘤的凝血异常 ［J］．临床血液学杂志，2012，25(4):417.

3 杨青，金洁萍.多发性骨髓瘤患者IL－17A+辅助性T细胞/Foxp3+调节性T细胞及相关细胞因子的研究［J］．中国全科医学，2012，15(7):2300.

4 张之南，沈悌.血液病诊断与疗效标准［M］．3版.北京:科学出版社，2007:103－244.

5 邹丽芳，胡钧培，叶为德.多发性骨髓瘤患者止凝血功能的临床研究 ［J］．血栓与止血学，2002，8(3):118－120.

6 Eby C.Pathogenesis and management of bleeding and thrombosis in plasma cell dyscrasias［J］．Br JHaematol，2009，145(2):151－163.

7 Eby CS.Bleeding and thrombosis risk in plasma cell dyscrasias［J］．Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2007，1:158－164.

8 Teng HW，Chen PM，Yang YH，et al．The prolonged activated partial thromboplastin time at diagnosis indicates less favorable prognosis in IgA myeloma ［J］．Jpn JClin Oncol，2007，37(8):609－614.

9 Pandey S，Post SR，Alapat DV，et al．Prolonged prothrombin time correlates with serum monoclonal protein concentration in patients with plasma cell dyscrasia［J］．Int JLab Hematol，2013，35(4):421 －427.

10 Auwerda JJ，Sonneveld P，de Maat MP，et al．Prothrombotic coagulation abnormalities in patients with newly diagnosed multiplemyeloma［J］．Haematologica，2007，92(2):279－280.

11 Marion AM，Auwerda JJ，Lisman T，et al．Prospective evaluation of coagulopathy inmultiplemyeloma patients before，during and after various chemotherapeutic regimens［J］．Leuk Res，2008，32(7):1078－1084.

12 Elice F，Fink L，Tricot G，et al．Acquired resistance to activated protein C(aAPCR)in multiple myeloma is a transitory abnormality associated with an increased risk of venous thromboembolism ［J］． Br J Haematol，2006，134(4):399－405.

13 Kyle RA，GertzMA，Witzig TE，etal．Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma ［J］．Mayo Clin Proc，2003，78(1):21－33.