藤黄总酸滴丸成型工艺探讨

王园园（亳州职业技术学院药学院，安徽 亳州 236800）

曹银（合肥市第四人民医院药剂科，安徽 合肥 230000）

汪盈盈（亳州职业技术学院药学院，安徽 亳州 236800）

藤黄为藤黄科植物藤黄树（Garcinia hanbaryi Hook.f.）的树干被割伤后流出的胶状树脂［1］。藤黄性寒，有毒，味酸、辛、涩，有破血散结、解毒、止血、杀虫之功效，自古以来就用来治疗瘰疬、痈疸、疖肿等顽疾［2］。藤黄总酸是从藤黄中提取的活性成分，主要由藤黄酸、新藤黄酸、异藤黄酸等组成的混合物，其中藤黄酸含量超过50%。郭青龙等［3］研究发现藤黄总酸对人肝癌、肺腺癌、乳腺癌、胃癌具有显著的抑制作用。王小潘等［4］通过大鼠在体单向肠灌流试验，发现藤黄酸在大鼠十二指肠吸收效果好，所以藤黄总酸可以制备成口服制剂应用。藤黄总酸为难溶性药物，将其研制成藤黄总酸滴丸新剂型，以期提高藤黄总酸的溶解度和生物利用度，增加藤黄总酸的吸收和降低毒副作用；且滴丸制备工艺简单，可操作行强。

1 试剂与仪器

PEG4000、PEG6000（天津市光复精细化工研究所）；液体石蜡（上海苏懿化学试剂有限公司）；Sartorious电子天平（北京赛多利斯天平有限公司）；恒温循环水设备（重庆试验设备厂制造）；智能崩解仪（天津大学精密仪器厂）；游标卡尺（芜湖百忆计量检测仪器有限公司）；滴丸机（自制）；藤黄总酸原料药（自制，以藤黄酸计不低于50%）；其他试剂及溶剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 基质的选择

为增加藤黄总酸的溶解度和生物利用度应选择水溶性基质，聚乙二醇聚合物无生理活性是目前较理想的水溶性基质；经预实验表明单用PEG4000滴制的滴丸外观好，但硬度和耐热性较差；单用PEG6000滴制的滴丸成型性差；两者合用可改善滴丸的硬度、耐热性和成型性。所以将两者按照一定比例混合作为基质［5］。

2.2 冷凝剂的选择

采用聚乙二醇聚合物为基质时常选液体石蜡和二甲基硅油为冷凝剂。经预实验发现滴丸在液体石蜡中移动速度适中，在二甲基硅油中移动稍慢，但均有良好的成型性，考虑价格因素，所以选择液体石蜡为冷凝剂。冷凝液温度在8～12℃时滴丸的成型性较好。

2.3 制备工艺优化

2.3.1 正交试验设计 在预试验的基础上，采用正交试验法［6－7］对影响滴丸成型的主要因素如混合基质比、药物与基质比、滴制温度和滴速进行考察，每个因素选取3个水平，按L9（34）正交试验表进行试验，因素水平安排见表1。

表1 藤黄总酸滴丸因素水平表

2.3.2 评价指标 以滴丸外观、丸重差异系数（%）、溶散时限（min）为评价指标。

2.3.3 评价方法 外观：按10分制对包括滴制成型性、外型、圆整度和硬度在内的外观质量评分。丸重差异测定：每批随机抽取20丸，分别精密称重，计算丸重差异系数（RSD），符合2010版 《中国药典》1部附录ⅠK滴丸剂丸重差异要求；溶散时限测定：按照2010版 《中国药典》1部附录XⅡA崩解时限测定法进行。指标评价时，外观分数越大越好；丸重差异和溶散时限越小越好。由于3个结果不能统一，所以采用权重法计算综合指标。外观质量评分Y1，将最大值定为100分，其余各项按照公式Y′1＝100Y1/最大值，评出分数；丸重差异系数（%）Y2，将最小值定为100分，其余各项按照公式Y′2＝100＋最小值－Y2评出分数；溶散时限Y3，将最小值定为100分，其余各项按照公式Y′3＝100＋最小值－Y3评出分数。根据3个指标的权重，将权重系数定为40%、30%、30%，得到综合评分。

2.3.4 滴丸制备方法 取藤黄总酸原料药5g，过6号筛，加至一定比例的PEG4000和PEG6000混合熔融基质中，混和均匀，在一定温度下保温10min，用内外径为2.57/3.66mm的滴管，以一定滴速滴入液体石蜡中，固化成丸，取出后用滤纸去除表面的冷凝剂，收集滴丸成品，检测外观、丸重和溶散时限。成型工艺实验结果见表2；方差分析见表3。

表2 藤黄总酸滴丸正交实验结果

从方差分析结果可知：D、A均为为显著性影响因素，C、B为非显著性影响因素；影响主次顺序为D＞A＞C＞B；即滴速为最主要影响因素，其次为混合基质比、滴制温度和药物与基质比，最佳组合为A2B3C2D2；C为非显著性影响因素，从药物稳定性和节约能源角度综合考虑选C1；B为最不显著影响因素，根据制剂原则应选B1，但在药物与基质比的单因素考察中发现药物与基质比为1∶5时滴制效果最好，且当滴丸中含药量较高时滴丸易出现老化现象，综合上述原因最终选择B3。得优选工艺为A2B3C1D2，即混合基质比PEG4000∶6000为1∶1，药物与基质比为1∶5，药液温度为80℃，滴速为（40±2）d/min。

表3 方差分析结果表

2.4 验证试验

为进一步考察优选工艺的稳定性，以优选的最佳滴制条件制备3批产品，检查结果见表4。按最佳滴制条件制备3批产品，成品收率高，圆整度好，丸重差异和溶散时间均符合2010年版 《中国药典》的相关规定，说明此滴制工艺条件切实可行。

表4 连续3批试验结果

3 讨论

液滴自滴管口分离时，液滴各部位受到的作用力只要有重力、空气阻力、冷却剂阻力和浮力的综合作用，在滴制时，液滴前部较平圆，而尾部带有分离时拉丝的痕迹。如有充足的时间，液滴借助表面张力作用自然收缩成球体。若滴距太小，液滴在空气中下落时间不够，来不及收缩成型，滴丸就会产生“拖尾”现象。若滴距太大，滴丸自由落体产生的冲击力大，易跌散，产生细粒。经预实验发现5cm滴距时滴丸的圆整度较好。

在试验中采用外观，丸重变异系数和溶散时限3个评价指标综合评价，结果更准确可靠；按正交试验优选的最佳滴制工艺制备的3批滴丸样品，成品率高，圆整度好，丸重差异和溶散时限均符合2012版 《中国药典》中相关规定，说明该工艺条件切实可行。

［1］南京医学院.药材学 ［M］.北京：人民卫生出版社，1960：1161.

［2］杨企铮，贾淑杰，李德华.中药藤黄的近代研究 ［J］.中国肿瘤临床，1994，21（6）：464-466.

［3］郭青龙，尤启冬，顾红燕，等.总藤黄酸在制备抗肿瘤转移中的应用 ［P］.中国专利：CN1706375A，2005-04-27.

［4］王小潘，吕慧霞，Ayman YW，等.藤黄酸大鼠在体肠吸收动力学的研究 ［J］.中国中药杂志，2012，7（14）：2079-2082.

［5］周文孝.聚乙二醇在剂型优化中的应用 ［J］.中国药学杂志，1995，30（12）：713-715.

［6］侯晓峰，杨兴鑫，畅瑞苗等.正交试验法优选益心脑滴丸制备工艺 ［J］.中国中医药信息杂志，2012，19（2）：43-46.

［7］吴人杰，俞忠明，胡 英等.正交试验优选松针滴丸制备工艺 ［J］.中国药房，2011，22（19）：1767-1768.

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