Betatrophin是一种新的糖脂代谢影响因子

田清平，唐朝枢，庞永正，刘梅林*

(北京大学第一医院1.老年病内科;2.心血管疾病研究所，北京100034)

随着生活水平的提高，肥胖、糖尿病和脂代谢紊乱等已成为威胁人类健康的重要问题。尽管治疗药物层出不穷，依然未能彻底解决这一问题。深入研究此类疾患的发病机制，找到新的治疗靶点，是各国学者潜心钻研的努力方向。

近两年，不同的研究团队先后报道了一个新的影响糖脂代谢的因子，并根据各自研究发现该因子的特点给予不同命名，包括Betatrophin［1］、Lipasin(lipase inhibition)［2］、RIFL(refeeding induced in fat and liver)［3］、和ANGPTL8(angiopoietin-like protein8，血管生成素样蛋白8)［4］。这个因子的基因名称是Gm6484(小鼠)和C19orf80(人)。人类Betatrophin 基因定位于染色体19p13.2，鼠类该基因定位于9 号染色体。基因编码的蛋白质有198 个氨基酸。Betatrophin 是高度保守的基因，人类Betatrophin 氨基酸序列与鼠类有73%同源性，82%相似性［3］。多数研究发现Betatrophin 主要表达在肝脏和脂肪组织。

由于肝脏和脂肪组织与糖脂代谢关系密切，迄今为止研究大多集中于Betatrophin 对糖脂代谢的影响方面。本文就其主要特点及影响糖脂代谢的相关研究进行简要综述。

1 Betatrophin 与糖代谢

针对糖尿病不同发病机制的治疗药物不断研发成功，迄今为止却并没有根治方法。但无论是1 型还是2 型糖尿病，尽管发病机制不同，都能从补充β细胞的治疗中获益。将增加β 细胞复制率、增加β细胞群数目作为治疗靶点，为糖尿病的治疗开拓了新视野［5-7］。

使用胰岛素受体拮抗剂(S961)导致急性外周胰岛素抵抗而建立的小鼠胰岛素抵抗模型［1］中，出现剂量依赖性的β 细胞增殖和高血糖。利用这一模型和基因芯片技术发现了这个哺乳动物高度保守的基因，命名为Betatrophin。给予S961 后，Betatrophin 在肝脏表达上调4 倍，在脂肪组织表达上调3倍。Betatrophin 是一个分泌性蛋白质，在人血浆中亦能检测到。给小鼠注射质粒介导的Betatrophin 可使β 细胞增殖率上升达17 倍。对照组β 细胞增殖率为0.27%，Betatrophin 注射组平均增殖率为4.6%，最大增殖率可达8.8%，与对照组相比增加达33 倍，并最终使胰岛增大，胰岛素含量增加，糖耐受性改善［8］。对于Betatrophin 受体和其他辅助因子的研究将有助于我们了解Betatrophin 促进β 细胞增殖的机制。

Betatrophin 可调控β 细胞增殖和胰岛的增大，为糖尿病治疗提供了新靶点。在对1 型糖尿病患者的研究中，入选33 例1 型糖尿病患者和年龄匹配的24例健康对照，用ELISA 法测定空腹Betatrophin 水平。1 型糖尿病患者Betatrophin 水平(约600 pg/mL)是对照组(约300 pg/mL)的2 倍。在糖尿病患者中，Betatrophin 水平与体重指数有负相关的趋势，与年龄、发病年龄、患病时间、糖化血红蛋白、空腹血糖、胰岛素需要量、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇无相关性。在对照组中，Betatrophin 水平与年龄相关，但与体重指数、糖化血红蛋白、空腹血糖、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇无相关性［9］。1 型糖尿病患者Betatrophin 水平升高，表明依然有刺激β 细胞增殖的因素，但并不足以对抗后期胰岛功能的衰竭［10-11］。如果未来使用Betatrophin治疗1 型糖尿病，可能需要超过生理剂量的高剂量或合并免疫调节治疗才可能有效。

Betatrophin 对β 细胞作用方面的研究结果也不完全一致。有研究检测了S961 对于人胰岛β 细胞的作用［12］。尽管小鼠β 细胞无论是在胰腺原位还是移植到肾被膜下，在S961 作用下都会出现DNA复制显著增加，但人β 细胞却无类似反应。还有研究发现ANGPTL8 敲除小鼠比野生型体质量增长缓慢，脂肪组织减少，空腹状态ANGPTL8 敲除小鼠三酰甘油水平与野生型无差异，但再投喂后三酰甘油水平明显低于野生型小鼠，在糖代谢方面，无论是普通饲料还是高脂饮食，ANGPTL8 敲除小鼠与野生型的血糖或胰岛素水平都无显著差异［13］。因此，Betatrophin对糖代谢的影响及可能机制还需深入研究，将其作为糖尿病治疗手段还需更多研究的支持。

2 Betatrophin 与脂代谢

该因子能被禁食后再投喂诱导，高表达于脂肪和肝脏，所以命名该因子为RIFL(refeeding induced in fat and liver)［3］。研究发现，3T3 L1 脂肪细胞分化时RIFL 转录增加100 倍以上，鼠和人脂肪细胞原代培养亦可诱导RIFL 转录增加，RIFL 敲除会减少脂肪细胞分化，表现为三酰甘油含量减少;小鼠RIFL mRNA 在白色脂肪、棕色脂肪和肝脏表达;在ob/ob 肥胖小鼠模型的白色脂肪中RIFL 表达增加;在3T3 L1 脂肪细胞中胰岛素可诱导RIFL mRNA 表达，而刺激脂类分解的因素，如Dibutyryl-cAMP、毛喉素(forskolin)和异丙肾上腺素，会抑制RIFL mRNA 表达。这些研究表明，RIFL 对于脂肪细胞的功能和脂代谢调节起重要作用。

ANGPTL 蛋白家族有7 个成员ANGPTL1-7，它们具有类似的结构，包括N 末端卷曲螺旋结构、C末端纤维蛋白原样区域及信号肽部分。其中ANGPTL3和ANGPTL4 因其在脂代谢中的作用而备受关注，它们参与禁食和再投喂状态下的脂代谢，有抑制脂肪酶(lipase，LPL)作用［14-16］。两者过表达都能导致高三酰甘油血症，反之基因突变二者功能缺失都会使三酰甘油水平降低［17-18，19-22］。ANGPTL8［4］，即Betatrophin，表达于小鼠肝脏、白色脂肪、棕色脂肪和肾上腺，在人类表达于肝脏、白色脂肪和脑，在循环中也可以测到。ANGPTL8 有与ANGPTL3 的N 末端类似的功能，与ANGPTL4 也有同源区域，而该区域与ANGPTL4 和LPL 结合有关［2，23］。无论小鼠还是人，禁食可降低ANGPTL8 表达，而再投喂升高其表达。腺病毒介导的ANGPTL8过表达可升高血浆三酰甘油水平，但是在ANGPTL3敲除小鼠模型中此作用消失，提示ANGPTL8 是与ANGPTL3 联合作用的，部分机制可能与促进ANGPTL3的剪切有关。

用RNA-seq 方法研究禁食24 h 和高脂饮食3个月小鼠的肝脏和脂肪，发现了这个受营养状态调节的基因，命名为Lipasin，因其具有抑制LPL 作用［2］。该研究发现Lipasin 在小鼠肝脏和脂肪中高表达，特别是棕色脂肪。在人类主要表达于肝脏。高脂饮食显著增加Lipasin 在肝脏表达，而禁食明显抑制其表达。给小鼠注射腺病毒介导的Lipasin，使其在肝脏高表达，发现血三酰甘油水平升高达5 倍。体外实验发现Lipasin 可抑制脂肪酶活性。

不同研究团队用不同方法先后发现了Betatrophin，几项研究结果都表明Betatrophin 是一种调节三酰甘油水平的因子，在肝脏、脂肪中高表达，在人类的血浆中亦能检测到。禁食抑制其表达，降低血三酰甘油水平，再投喂或腺病毒介导其高表达可升高三酰甘油水平。

但是几项研究结果也存在差异。首先是组织表达方式，有研究认为Betatrophin 在小鼠肝脏、白色脂肪和棕色脂肪表达水平近似，还表达于肾上腺，也有研究认为，Betatrophin 在小鼠主要表达在肝脏和棕色脂肪，在白色脂肪表达相对少;有研究发现人类Betatrophin 主要表达在肝脏，少量表达于白色脂肪，而还有研究则认为Betatrophin 在人类白色脂肪中表达较高，在脑也有表达。Betatrophin 对营养状态非常敏感，不同研究中营养状态条件不同可能是产生分歧的原因之一［23］。

另一个差异是在部分研究中，Betatrophin 通过促进ANGPTL3 剪切，释放其N 末端区域，参与脂肪代谢。由于以往对ANGPTL3 的研究表明其与脂肪细胞直接结合并促进脂解作用，如果ANGPTL3 的N末端发挥这一功能，那么推测Betatrophin 具有促进脂解作用。但是其他学者研究中Betatrophin 本身具有脂肪生成作用。如何解释这一矛盾之处有待进一步研究。

由于对胆固醇生理合成途径深入研究，研发了有效降低胆固醇和心血管风险的他汀类药物，但是对于高三酰甘油的治疗还缺乏非常有效的药物。由于LPL 是脂肪酸摄取的限速酶，Betatrophin 作为LPL 抑制剂，可能成为脂代谢的重要调节因素和治疗靶点［5］。

3 结语与展望

糖脂代谢紊乱是心脑血管疾病的重要危险因素，Betatrophin 作为新发现的影响糖脂代谢的因子可能成为有效的治疗手段之一，但其具体作用机制、影响因素等还有待更深入的研究。

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