“阴虚促进癌瘤血管增生”假说的理论探讨*

★ 余功 谢斌 饶斌 刘红宁

(江西中医药大学 江西 南昌 330004)

肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病之一，死亡率高居不下[1]。肿瘤一旦发生,其进一步生长就必须依赖血管的不断形成，该概念1971年就被Folkman提出来,并认为没有血管生成,肿瘤就不能增大。

基于肿瘤具有过度异常增生及易伤阴精的发病特点，我们提出“阴虚癌瘤相关”假说，并证实阴虚可促进肿瘤的增殖。本文在阴虚促进肿瘤增殖的前期研究基础上，通过总结传统及现代中医学对肿瘤病因病机的理论、临床及实验研究成果，进一步提出“阴虚促进癌瘤血管增生”假说，并对阴虚与肿瘤血管增生的关系进行理论探讨，以期为“阴虚促进肿瘤血管增生”假说提供理论支撑，为滋阴防治肿瘤的临床应用提供依据。

1 中医对肿瘤形成的认识

中医对肿瘤认识历史悠久，早在3500多年前的甲骨文中即记有“瘤”的病名。在《黄帝内经·灵枢》篇中有“石瘕”、“肠覃”、“息肉”等类似肿瘤症状和名称的描述。宋元两代医家论述乳房肿瘤均以“岩”字命名以便突出本病坚硬如岩石的特性。明代始用“癌”来称恶性肿瘤，认为其发病原因主要有六淫邪气、七情郁结、饮食失节、正气亏损等,如《景岳全书》指出：“积聚之病,凡饮食、血气、风寒之属皆能致之”。其病机为脏腑虚损，正气虚弱，气血不足，内为七情所困，外为六淫侵扰，多种致病因素综合作用而致机体阴阳失调、气血逆乱，从而使局部气血瘀滞、痰浊、热毒、寒凝等相互胶结，日久成积而变生肿瘤。近几十年来，随着对肿瘤认识的不断提高，人们进一步认识到恶性肿瘤的发生并不是一般的外感六淫或内伤七情等因素所能引起的,并提出肿瘤发生的特异之因——“癌毒”,指出“癌毒”是恶性肿瘤发生发展的关键因素，也是恶性肿瘤不同于其它疾病的根本所在[2，3]。在发病机理方面,绝大多数医家认为内虚是肿瘤发生、发展的根本原因和决定性因素，外因是直接或间接促成癌瘤发病的条件[4-6],但是对于癌毒的产生途径和病理性质并没有形成一致看法。

2 “阴虚癌瘤相关”假说的提出

孙氏[7]认为，因为癌细胞具有过度异常增生，易于扩散，易伤阴精，耗伤正气等特点，故热毒为阳毒，而阴虚之人最易感受癌毒而发病，因此提出“阴虚癌瘤相关假说”。此假说认为:(1)阴气对癌毒具有抵制作用，外侵之癌毒(致癌物)只有对阴虚之体才会发生作用；而内生癌毒产生的原因也是由于阴虚不能制约亢阳，阳热壅盛，蕴久而化为癌毒；(2)癌毒作用于机体之后，阻塞经络通畅，影响气血运行，滞气、酿痰生痰，使气滞、痰凝、血瘀等病理产物胶结壅塞于局部而形成肿瘤。除此之外，癌毒还会夺阴血，进一步加重阴虚，形成“阴血养毒，毒耗阴血”的恶性循环；(3)毒蕴阴亏是恶性实体肿瘤发生的根本病机，其中癌毒是恶性实体肿瘤发生的必备条件，阴虚才是恶性实体肿瘤发生的根本。

3 阴虚促进肿瘤增殖的临床及实验研究

癌瘤发病的根本是阴血亏虚，肾水枯涸，有学者认为本虚是本质，贯穿始终，并提出术后针对本虚治疗是预防复发转移的关键[8]。大量临床研究也表明，滋阴法可抑制肿瘤细胞生长、增殖、转移，诱导肿瘤细胞凋亡，提高患者生存质量，减轻化疗毒副反应的效果[9，10]。例如申维玺等[11]即通过对51例肺癌手术病人组织标本进行免疫组化方法的测定发现，肺癌细胞内TNF-α与肺阴虚证有关，肺癌阴虚组病例肺癌细胞中TNF-α染色水平高于肺癌无阴虚组(P<0.05)。

在阴虚与肿瘤增殖研究方面，郑氏等[12]采用阴虚体质血清作用于阴虚肿瘤模型动物，证实阴虚体质血清可加速肿瘤的生长,其机理可能是增加肿瘤细胞中的PCNA基因的表达。而阴虚体质血清在体外也可促进A549细胞增殖，其机理是提高CyclinD1、Cdk4的表达，降低P16的表达，促进细胞周期从G0/G1向S推进，从而促进细胞增殖[13]。在滋阴方治疗肿瘤的实验研究方面，赵益[14]等通过滋阴方二至汤含药血清作用肝癌细胞BEL-7402和肺癌细胞A549，抑制率最高可达38.81%和38.29%，并且发现二至汤含药血清能够诱导肺癌细胞发生凋亡。此外，赵氏等[15]还研究二冬汤含药血清对肺癌细胞A549的增殖的影响，证实滋阴方二冬汤含药血清对人肺癌细胞A549具有抑制作用，其机理与诱导肿瘤细胞发生凋亡有关。由此可见，阴虚与肿瘤形成密切相关，滋阴可以防治肿瘤的发生和发展。

4 “阴虚促进肿瘤血管增生”假说

4.1 血管增生是肿瘤发展的关键环节 肿瘤的生长和转移依赖于血管生成，血管生成对肿瘤的发生、进展及预后起重要作用。研究证实,大多数癌前病变的明显特点之一是缺乏明显的新生血管形成,此点与有丰富血管新生的肿瘤相比,说明癌前病变状态进到血管生成期可能是肿瘤发生的“开关”[16]。这也说明生成血管的诱导和随之发生的新血管形成,均在肿瘤形成之前。肿瘤一旦发生,其进一步生长就必须依赖血管的不断形成。该概念1971年就被Folkman提出来,并认为肿瘤细胞和血管组成一个高度整合的生态系统,没有血管生成,肿瘤就不能增大。近年来许多实验证据都进一步支持了以上观点。肿瘤血管的生成能力是恶性肿瘤的生长、浸润与转移的前提之一。

4.2 “阴虚促进肿瘤血管增生”的理论依据 所谓阴虚，指精血或津液亏损的病理变化。多由热病之后或杂病日久伤耗阴液，或因五志过极、房事不节、过服温燥之品等使阴液暗耗而成阴液亏少，机体失去濡润滋养，同时由于阴不制阳则阳热之气相对偏旺而生内热，故表现为一派虚热干燥不润、虚火躁扰不宁的症候。其病机关键既有阴虚又有火炽，阴虚为本而火炽为标，两者常互相影响。

恶性肿瘤作为一种特殊的阳毒,具有易于增殖、易耗散正气等特点已是共识，但对恶性肿瘤血管增生的病机本质尚未形成共识。恶性肿瘤血管增生与阴虚相关，其原因有四：一是阴虚与肿瘤形成密切相关，而滋阴可以防治肿瘤的发生和发展；二是恶性肿瘤的发生及进一步生长必须依赖血管的不断形成，由此推测阴虚与癌瘤血管生成密切相关；三是癌毒具有易于增殖扩散的特征，有赖于血管的不断增生，癌毒一旦产生,就会由原发病灶向四处侵袭扩散。“阴静阳躁”，癌毒血管不断增生导致肿瘤不断增殖及扩散的这种横溢流窜之性也同样符合火炽的特征；四是易伤阴精。恶性肿瘤的发生发展自始至终伴随着癌毒对正气的耗伤,其中尤以销铄精、血、津液为甚,患者阴精持续被耗,则日见消瘦,最终出现阴精极度枯竭的恶液质表现，几乎所有的癌症增殖及扩散都涉及到阴虚或火热两者之中的一个方面[17]。这说明了伴随血管增生而不断增殖的恶性肿瘤具有阴伤与火炽的发病特点。

癌毒之邪其性走窜，易乘虚鸱张而余薪复燃，并影响气血的运行及津液的输布，最终导致阴虚不能制火，火炽则灼伤阴液而更虚，经络气血津液疏布灌注失常，脏腑、组织、器官结构和功能异常等一系列以阴虚阳亢为特征的疾病，这与肿瘤血管不断增生相适应，而肿瘤血管的持续性恶性增生，亦符合“阴虚阳亢”的表现。因此，“阴虚”是肿瘤血管增生的基础与前提，其病机始动因素为正气本虚，癌毒内蕴，日久则正不胜邪，脏腑阴阳失衡、气血功能失调，机体内稳态结构破坏，导致肿瘤的发生。

5 “阴虚促进肿瘤血管增生”假说的临床意义

综上所述，传统医学在肿瘤治疗中已作出巨大贡献，滋阴方抗肿瘤血管生成作用显示出较强的潜在价值和独特优势，除中医传统的副作用小、不存在耐药、与常规放化联合治疗可有更好疗效的协同作用等显著优势以外，还能大大提高中医药治疗肿瘤的针对性与综合疗效，为广大医务工作者临床上辨证用药提供更有效的理论指导。

但我们也看到，中药抗肿瘤血管生成作用及其机理研究近几年刚刚开始，中药抗肿瘤血管生成作用及其机理研究目前还存在以下问题:(1)目前对于滋阴法抑制肿瘤血管生成缺乏系统的理论指导与研究；(2)对于滋阴法抑制肿瘤血管生成的机理的研究才刚刚开始，特别是分子水平的研究还很不完善，尚无人对此进行系统的探讨；(3)某些中药抗肿瘤血管增殖作用机理有多因素参与，从多种环节调节肿瘤的血管生成。究竟何因素为抑制肿瘤血管生成主要因素?以及各种因素之间的关系如何?以上问题都值得更进一步的深入研究。

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