星形细胞在精神分裂症中的研究进展*

于文娟 张 蕾 李华芳

星形细胞来源于神经干细胞，直接或间接地通过多种方式影响神经系统的功能。星形细胞可以为神经元提供代谢支持，控制细胞外的水电平衡，调节神经递质，产生细胞外基质蛋白和营养因子。当星形细胞被激活时，可以产生活性氧化物和其他物质(如基质非金属蛋白酶)等炎症反应分子，参与免疫反应。星形细胞在突触形成、作用及可塑性中具有重要作用。星形细胞本身可以释放神经递质，如D-丝氨酸，ATP和谷氨酸。对星形细胞功能和作用机制的进一步研究，将有助于对脑功能和病理机制的理解，有助于开展神经精神疾病治疗的新策略。

1 星形细胞与精神分裂症的相关性

星形胶质细胞在精神分裂症发生中的作用越来越受到重视。关于精神分裂症患者星形细胞数量的报道不一致，包括以下4种情况:(1)无增加;(2)存在神经胶质增生;(3)GFAP阳性的星形细胞减少;(4)长期的抗精神病药物治疗影响细胞数量。对精神分裂症患者尸解研究发现额前区皮质胶质细胞的密度降低［1］;星形胶质细胞特异性蛋白-胶质纤维酸性蛋白(GFAP)表达减少，且其磷酸化的程度也降低［2］;海马CA3区锥体细胞层星形胶质细胞容积分数以及单位面积上的密度分别增加了20%和28%［3］。有研究报道星形细胞超微结构的营养不良，如线粒体数量的减少，可促使精神分裂症患者尾状核星形细胞的能量代谢紊乱［4］。S100B在星形细胞中表达，精神分裂症患者血清及脑脊液中S100B的水平增高，可能提示星形细胞受损，且与上述的星形细胞营养不良有关［5］。尸脑的基因表达分析发现星形细胞相关的基因表达下降。有研究利用激光捕获显微解剖技术发现带状前回皮质层星形细胞相关的基因(如S100B、水通道蛋白，谷氨酰胺酶、兴奋性氨基酸转运蛋白)表达下降，提示精神分裂症患者特异脑区的星形细胞的特异细胞亚型发生变化［6］。总之，这些发现表明星形细胞的功能发生了改变，可能具有细胞类型或脑区的特异性，伴或不伴星形细胞数量的变化。

星形胶质细胞可以表达5-羟色胺、多巴胺、谷氨酸等受体，而这些受体也都与精神分裂症的发生有关，支持星形胶质细胞参与了精神分裂症的发病机理。这些受体也是抗精神病药物作用的靶点，提示在治疗过程中，药物可能不仅作用于神经元，也对星形胶质细胞产生影响，提示药物有可能通过调控星形胶质细胞的功能进而发挥治疗精神分裂症的作用。

2 精神分裂症星形细胞异常的机制

星形细胞参与精神分裂症的两种可能的机制:(1)突触部位星形细胞分子表达的异常改变;(2)星形细胞参与的神经炎症。具体包括以下几个方面:

2.1 糖原代谢 星形细胞在海马的突触功能中发挥重要作用，如星形细胞储存的糖原为长时程增强(LTP)提供乳酸盐，改变星形细胞的糖代谢可以影响突触功能。谷氨酸盐合成谷胱甘肽在星形细胞中进行，谷氨酸半胱氨酸连接酶调节亚单位 (GCLM)是谷胱甘肽合成的限速酶，有研究表明GCLM的基因多态性与精神分裂症具有相关性［7］。GCLM缺陷鼠星形细胞糖原水平降低，糖原更新增高［8］。星形细胞的谷氨酸代谢可能通过调节糖元代谢来影响突触功能。

2.2 谷氨酸盐信号相关的神经递质 D-丝氨酸是一种主要由星形细胞产生的一种单氨酸，是NMDA受体甘氨酸结合位点的有效激动剂。有研究表明精神分裂症患者突触的D-丝氨酸水平下降［9］。星形细胞可以表达D-氨基酸氧化酶(DAO)，一种下调D-丝氨酸的酶，该酶在精神分裂症患者脑中表达增加［10］。DAO基因与精神分裂症或其内表型具有相关性［11］。丝氨酸消旋酶(SRR)，一种合成D-丝氨酸的酶，表达水平与精神分裂症的相关性报道不一致。SRR基因与精神分裂症具有相关性，SRR缺陷鼠表现出精神分裂症相关的行为学表型［12］。PICK1是一种与SRR相互作用的分子，与精神分裂症具有遗传相关性［13］。上述研究结果提示星形细胞可能通过改变D-丝氨酸的代谢来影响突触N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的受体功能，参与精神分裂症的发病机制。

犬尿烯酸通路(KYNA):KYNA是星形细胞的色氨酸代谢产物，具有神经抑制活性，对离子型谷氨酸受体具有拮抗作用，对NMDA受体具有强烈的亲和力。精神分裂症患者脑脊液和尸脑的KYNA水平增加，KYNA可能与精神分裂症的低谷氨酸能有关［14］。星形细胞KYNA相关基因的表达或功能可能影响了KYNA通路，增加了精神分裂症的风险。弓形虫感染等环境因素可能通过星形细胞的KYNA通路增加了精神分裂症的风险［15］。

谷氨酸代谢:星形细胞的谷氨酸转运可以影响中枢神经系统的谷氨酸代谢，从而影响精神分裂症的谷氨酸通路。成年脑星形细胞的一个主要作用是支持神经元的代谢和谷氨酸-谷氨酰胺循环。星形细胞是维持突触间隙低谷氨酸水平所必需的。星形细胞可以摄取细胞外的谷氨酸，并将其转化为谷氨酰胺。然后，谷氨酰胺被转运到突触前神经元，再重新转化为谷氨酸。星形细胞代谢与神经元的谷氨酸和 γ-氨基丁酸(GABA)合成联系密切，而且星形细胞具有NMDA受体非竞争性拮抗剂的结合位点。这些均支持星形细胞在精神分裂症的谷氨酸功能障碍中发挥了作用。

2.3 营养因子和细胞外基质蛋白类影响突触功能发育过程中，神经元的轴突经常延伸的超过了靶标，形成过多的突触。突触的选择性消除和将轴突修剪到适当的突触范围对神经系统正确的发育和功能很重要。星形细胞可以分泌营养因子和蛋白聚糖类细胞外基质，营养因子可以调节突触生长，而蛋白聚糖可以限制神经可塑性。因此，星形细胞的改变可以影响神经元活性，通过上述分子调节突触的生长和可塑性。

2.4 细胞因子 一般认为正常情况下星形细胞是静止的，当被激活时星形细胞可以增殖(又称神经胶质增生)，产生促炎因子、抗炎症因子及炎症趋化因子类，调整中枢的免疫反应，也可产生直接损伤组织的活性氧簇(ROS)和一氧化氮(NO)。出生前的感染可使星形细胞对出生后的刺激敏感性增加，一旦被激活可以产生扩大反应。星形细胞介导的扩大反应可能会损害神经元的功能，导致精神分裂症的表现。尽管不能排除像用药之类的其他因素的影响，但是在部分精神分裂症中观察到的神经胶质增生，可能提示在这些病例中有炎症反应的参与。

3 星形细胞在治疗中的作用

星形细胞的功能障碍导致谷氨酸相关的代谢失衡，纠正这些情况可能对精神分裂症的治疗有帮助。有研究报道氯氮平提高了海马原代培养的星形细胞的D-丝氨酸水平［16］。氯氮平可通过降低谷氨酸转运体GLT-1的表达，来降低星形细胞谷氨酸的摄取［17］。因此，氯氮平可能还通过星形细胞纠正谷氨酸功能低下的状态对精神分裂症起到治疗作用。最近的临床研究表明高剂量的D-丝氨酸对精神分裂症具有明显的治疗作用。精神分裂症的动物模型证明DAO抑制剂是有效的［18］。并有动物研究表明通过抑制KAT-Ⅱ酶来拮抗KYNA通路，对精神分裂症的治疗，尤其对阴性症状有效［19］。另外，有研究表明甘氨酸转运抑制剂对精神分裂症的某些症状是有效的［20］。根据精神分裂症星形细胞异常的机制，还可以考虑通过调节糖原/乳酸的代谢将星形细胞作为重建突触功能治疗精神分裂症的靶点。

4 总结与展望

综上所述，星形细胞的功能改变可能影响了脑的发育和功能从而导致了精神分裂症。但是星形细胞在精神分裂症病理机制中的普遍性和相关性到底有多大，目前尚不清楚。星形细胞的病理改变是否只出现在部分精神分裂症的发病机制中;星形细胞在精神分裂症的发育假说中起到了怎样的作用;在精神分裂症高发的青壮年期，星形细胞在精神分裂症相关的脑区的成熟中起了怎样的重要作用;青壮年期的性激素变化是否通过影响星形细胞调节的生理反应，如突触成熟和炎症反应等，来参与精神分裂症的发病;星形细胞功能障碍在精神分裂症特异的神经环路中到底发挥了怎样的作用;怎样通过星形细胞来治疗精神分裂症。这些都需要在以后的研究中逐一阐明。

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