免疫记忆：一把双刃剑

马祖祥，赵维玲，高晓洁，李永柏

(深圳市儿童医院肾脏免疫科，广东 深圳 518026)

ChinJAllergyClinImmunol，2014，8(3)：228- 232

免疫系统与抗原接触，产生对其初次特异性应答；当免疫系统再次与该抗原接触时，通常会产生再次应答，这一现象称之为免疫的记忆性。无论体液免疫或细胞免疫，再次应答都具有迅速、强烈、特异性升高和持久的特点。免疫记忆在体内可维持很长时间，在没有接触同一病原微生物的情况下，人体对黄热病病毒的保护性免疫记忆可以维持75年，对麻疹病毒和脊髓灰质炎病毒的免疫记忆可分别维持65和40年[1]。因此，免疫记忆现象的存在可以防止同一疾病的再次发生，对人体产生保护作用。但免疫记忆对人体不只有保护作用，在某些特定的生理或病理情况下也会影响疾病的发生，发展以及治疗效果，对人体产生负面影响，即免疫记忆对人体是一把双刃剑。本文就免疫记忆对人体的双重作用作一综述。

免疫记忆现象概述

体液免疫和细胞免疫均具有记忆性。前者是由记忆性B细胞及其产生的抗体介导，记忆性B细胞表达CD27，并较初始B细胞表达较高水平的CD44，其表达mIg，但不能大量产生抗体[2]；后者由记忆性T细胞介导，初始T细胞表面表达CD45RA+，记忆T细胞表面表达CD45RA-CD45RO+。根据归巢特点和效应功能记忆T细胞至少又可以分为2个亚群，即中央型记忆T细胞(central memory， Tcm)和效应型记忆T细胞(effector memory， Tem)。Tcm高表达CCR7和CD62L，而Tem低表达或不表达CCR7和CD62L。Tem存在于非淋巴组织，在效应功能上比Tcm分化程度高，再次接触相同抗原时能迅速发挥效应功能；而Tcm高表达淋巴细胞归巢受体，迁移并聚集至次级淋巴器官，对凋亡耐受性强，具有更高的生存能力和增殖潜能，再次接触相同抗原时不能迅速发挥效应功能，却能够扩增分化补充周围器官中的效应T细胞[3]。

免疫记忆的双重作用

免疫记忆在病原微生物感染中的作用

抵御和清除入侵的病原微生物是免疫系统的基本功能，初次免疫应答后产生的抗体和或免疫记忆细胞在机体再次接触相同病原体时会迅速产生更强的再次免疫应答，阻止机体再次出现同一疾病或减轻疾病的程度，对人体具有保护作用。基于免疫记忆在抗感染免疫中的这种作用原理，人们采用疫苗来防治疾病，疫苗能模拟自然感染而诱导机体产生保护性免疫记忆，但不像自然感染那样引起疾病。众所周知，天花在地球上被消灭是长期和广泛使用牛痘疫苗的结果，这是人类历史上第一个使用疫苗消灭的传染病，疫苗的发现和应用是人类在医学领域里最伟大的发明之一[1]。

在抗感染免疫中免疫记忆对人体也有不利影响。研究表明，在急性和慢性病毒感染过程中记忆CD8+T细胞的形成和功能也不同：急性病毒感染后，抗原特异性记忆性CD8+T细胞发挥功能，是保护性免疫的重要组成成分；而在慢性感染时常导致不同程度的病毒特异性记忆性CD8+T细胞功能受损，这种受损的记忆性CD8+T细胞反而成为病毒的“庇护所”，成为宿主不能清除持续存在病原体的主要原因，乙型肝炎病毒的持续存在就是例证之一[4]。

免疫记忆在肿瘤免疫中的作用

有研究利用免疫组化检测发现在直肠癌标本中检测出CD8+Tem，其比例越高越有利于患者的预后[5]，在卵巢癌和子宫内膜癌也有类似发现，提示记忆性细胞参加了自身的抗癌免疫过程；另有研究则发现在黑色素瘤患者的引流淋巴结中存在的CD4+CD25+调节性T细胞主要是表达CD45RO的记忆亚群，其高表达的白细胞介素(interleukin，IL)-10和转化生长因子(transforming growth factor，TGF)-β等免疫抑制性因子，能有效抑制效应细胞的功能，并认为这是肿瘤转移的重要原因[6]。

免疫治疗目前已逐渐成为肿瘤治疗研究的重点，给患者回输肿瘤特异性记忆性T细胞的过继免疫治疗法是肿瘤免疫治疗的有效方法之一，这种方法是利用记忆性T细胞对肿瘤相关抗原再次刺激后表现出强烈有效的免疫应答，从而发挥特异性抗肿瘤效应的[7]。过继转移的细胞发挥抗肿瘤效应必须具备以下几个条件[8]：(1)通过主动免疫，T细胞必须能够在体内被肿瘤抗原激活；(2)T细胞必须能够大量增殖到相当程度从而对已经形成的肿瘤发挥作用；(3)肿瘤特异性T细胞必须在体内存活足够长的时间以完成杀伤肿瘤细胞的功能。利用过继细胞转移法治疗肿瘤的结果表明，CD8+Tcm而不是CD8+Tem细胞具有较强的抗肿瘤作用，这是因为(1)与Tcm相比，Tem淋巴细胞归巢受体和共刺激分子的不断下降；(2)Tem不能产生IL-2等维持初记忆细胞稳态的细胞因子；(3)Tem已进入了一种凋亡前的衰老状态。

免疫记忆在移植免疫中的作用

器官移植目前已成为治疗多种终末期疾病的有效手段，移植物能否长期存活依赖于对T细胞介导的免疫排斥反应的耐受。记忆性T细胞能识别供体同种抗原，引起移植排斥反应，危及移植器官的长期存活，研究发现，当暴露于同种抗原时CD8+和CD4+记忆T细胞可快速增生，分化为效应T细胞，浸润至移植组织内发挥对移植物的破坏作用[9]。

记忆性细胞对移植的作用不仅表现为可以介导移植排斥反应，还表现在其对抗排斥治疗的干扰作用和阻止移植耐受的诱导，成功移植的受体内记忆性T细胞出现的频度明显降低[10]。目前，抗排斥治疗的方法主要包括淋巴细胞清除、免疫抑制剂的使用和共刺激信号阻断剂的使用等。但由于记忆T细胞抗凋亡能力明显强于初始T细胞而难以被全身X线照射，抗体介导的细胞溶解及免疫毒素疗法等清除淋巴细胞的方法清除；移植患者需要长期规律地使用免疫抑制剂，但免疫抑制剂的使用在控制早期排斥反应的同时，对移植物的长期生存并无显著改善，这可能是因为记忆T细胞对常规免疫抑制剂不敏感造成的，免疫抑制剂治疗也不能抑制记忆性T细胞的产生和维持；另外，记忆细胞对共刺激信号的依赖很低，故可以逃避共刺激阻断剂介导的抗移植排斥反应。

除实体器官的移植外，白血病等血液系统疾病需要进行骨髓或造血干细胞移植，供体免疫细胞在移植后可攻击宿主正常组织器官产生多器官功能损害，引起移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)。GVHD 的发生率和严重程度与主要组织相容性抗原的相合程度关系最为密切；但即使次要组织相容性抗原有轻微不同的同胞间移植仍能产生严重的GVHD，这主要与移植物中记忆性T淋巴细胞的数量有关，异基因记忆CD8+T细胞产生于GVHD发生过程中并引起持续的宿主组织损伤[11]。当然，在骨髓或造血干细胞移植中，记忆性T淋巴细胞不只是引起GVHD，还可以与宿主白血病细胞的产生免疫反应，清除受者体内残留白血病或肿瘤细胞，这就是移植物抗白血病效应(graft versus leukemia，GVL)，是骨髓移植后的主要抗肿瘤效应，对受体具有保护作用。研究表明，记忆性T细胞在骨髓移植后所发挥的不同作用是由不同的记忆性T细胞亚群所介导：CD45RC(low)CD4+记忆T细胞不仅不具有GVHD作用，而且还具有诱导增强GVL效应的作用；而CD45RC(high)CD4+记忆T细胞可以诱导急性和慢性GVHD的产生。CD62L-记忆T细胞比CD62L+记忆T细胞具有更强的抑制GVHD和诱导GVL效应的作用[12]。

免疫记忆在自身免疫性疾病和变态反应性疾病发生发展中的作用

免疫系统通常对自身成分处于耐受状态，以维持机体内环境的相对稳定，免疫系统的自身稳定功能失调就会产生自身反应性抗体和或自身反应性TB淋巴细胞，攻击自身细胞或分子，导致自身免疫性疾病的发生。研究发现多发性硬化患者外周血CD8+Tcm明显增多而CD8+Tem明显减少，提示多发性硬化发生过程中存在着记忆性T细胞亚群，尤其是CD8+记忆性T细胞亚群的异常改变。这可能与维持多发性硬化免疫应答发生后的持续过程相关[13]。类风湿关节炎和系统性红斑狼疮患者中也有类似发现[14]；除记忆性T细胞外，记忆性B细胞亚群也有变化，研究发现慢性活动性嗜酸性肉芽肿患者外周血记忆性B细胞增高[15]，静止期系统性红斑狼疮患者记忆性B细胞较活动期系统性红斑狼疮患者的低[16]。深入研究发现还狼疮肾患者外周血中效应型记忆性CD8+T细胞降低，尿中的增高，提示狼疮肾患者的记忆性T细胞从外周血转移至肾脏产生损伤[17]。还有研究者将多发性硬化患者的记忆性B细胞和健康人的CD4+T细胞共同培养，可激发CD4+T细胞增殖并分泌IFN-γ等可引起组织损伤的细胞因子[18]；这些研究均提示记忆细胞参与了自身免疫性疾病的发生。还有研究者从另外的侧面证明了这一点：Fas 基因的缺陷或FcγIIB受体缺陷导致的Tem凋亡受阻或记忆性B细胞持续活化可诱发系统性的自身免疫反应，导致系统性红斑狼疮的疾病[19]。在哮喘等变态反应性疾病中，目前已有研究发现哮喘患儿外周血CD8+CD45RO+记忆性细胞增高[20]，且重度者较轻度者明显增高[21]，提示记忆细胞参与了哮喘的发生和发展。除参与自身免疫性疾病和变态反应性疾病发生发展外，记忆细胞也介导了其治疗效应，研究发现川崎病患儿在用丙种球蛋白前在外周血可测得中心型和效应型记忆性T细胞，用丙种球蛋白2周内中心型和效应型记忆性T细胞增加，在缓解期效应型记忆性T细胞降低，中心型记忆性T细胞增高，此后记忆性T细胞消失，代之以调节性T细胞[22]；I型糖尿病患者谷氨酸脱羧酶65(GAD65)特异的记忆性CD4+T细胞明显增高[23]，而在用疫苗诱导免疫耐受的方法治疗I型糖尿病时记忆性CD4+T细胞明显降低，调节性T细胞明显增高[24]。

总结和展望

免疫记忆在不同的生理或病理条件下对机体的作用不同，具有“两面性”，医务工作者应充分利用这一特点扬长避短，因“病”制宜，为防病和治病服务。疫苗设计时应根据不同病原体感染免疫应答的类型，设计出容易诱导相应抗体或记忆性细胞的疫苗，且单次接种就可产生较强和较持久的免疫记忆，从而可以减少接种次数，更好地预防疾病。肿瘤和移植免疫方面应深入研究不同亚群的记忆性细胞的特征，功能，形成途径以及维持因素，进而分离和诱导出具有保护作用的亚群，并探索其长期维持的方法，剔除具有不利作用的亚群或缩短其记忆维持时间，将为移植免疫耐受的诱导和肿瘤的免疫治疗开辟新的途径。

[1]吴长有. 免疫记忆与疫苗研究开发[J].中国免疫学杂志，2005，21：4-7

[2]Alexia C， Bouillet P， Raphael M， et al. Regulation of memory B-cell survival by the BH3-only protein Puma[J].Blood，2011，118：4120- 4128.

[3]Marion P， Antonio JP， Botond ZI， et al. Opposing signals from the Bcl6 transcription factor and the interleukin-2 receptor generate T helper-1 central and effector memory cells[J].Immunity， 2011，35：583-595.

[4]You J，Zhuang L，Zhang YF，et al. Peripheral T-lymphocyte subpopulations in different clinical stages of chronic HBV infection correlate with HBV load[J].World J Gastroenterol，2009，15：3382-3393.

[5]Pages F，Kirilovsky A，Mlecnik B，et al. In situ cytotoxic and memory T cells predict outcome in patients with early stage colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2009，27：5944-5951.

[7]Duane AM， Peter EF， John HS. Immunotherapy of malignant brain tumors[J].Immunol Rev，2008， 222：70-100.

[8]Leisha AE.Cancer vaccines：on the threshold of success[J].Expert Opin Emerg Drugs，2008， 13：295-308.

[9]Valujskikh A,Baldllin WM 3rd, Fairchild RL. Recent progress and new perspectives in studying T cell responses to allografts[J].Am J Transplant，2010，10：1117-1125.

[10] Choo YN， Joren CM， Bruce RR， et al. Immunosuppression for lung transplantation[J].Front Biosci， 2009，14：1627-1641.

[11] Zhang Y，Joe G，Hexner E，et al. Alloreactive memory T cells are responsible for the persistence of graft versus host disease[J].J Immunol， 2005，174：3051-3058.

[12] Li JM， Cynthia RG， Lu Y， et al. Separating graft-versus-leukemia from graft-versus-host disease in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation[J].Immunotherapy， 2009，1：599-621.

[13] Beynon V，Quintana FJ，Weiner HL，et al. Actiated human CD4+CD45RO+ memory T-cells indirectly inhibit NLRP3 inflammasome activation through downregulation of P2X7R signaling[J].PLos One，2012，7：1112-1117.

[14] Kim JS， Cho BA， Sim JH， et al.IL-7Ra low memory CD8+ T cells are significantly elevated in patients with systemic lupus erythematosus[J].Rheumatol，2012，51：1587-1594.

[15] Tsurikisawa N， Saito H， Oshikata C，et al. Decreases in the numbers of peripheral blood regulatory T cells，and increases in the levels of memory and activated B cells， in patients with active eosinophilic granuomatosis and polyangiitis[J].Clin Immunol，2013，33：965-976.

[16] Korganow AS， Knapp AM， Nehme-Schuster H， et al. Peripheral B cell abnormalities in patients with systemic lupus erythematosus in quiescent phase：decreased memory B cells and membrane CD19 expression[J].J Autoimmun， 2010， 34：426- 434.

[17] Dolff S， Abdulahad WH， van Dijk MC， et al.Urinary T cells in active lupus nephritis show an effector memory phenotype[J].Ann Rheum Dis， 2010， 69：2034-2041.

[18] Harp CT，Ireland S，Davis LS，et al. Memory B cells from a subset of treatment naïve relapsing remitting multiple sclerosis patients elicit CD4+T cell proliferation and IFN-γproduction in response to MBP and MOG[J].Eur J Immunol，2010，40：2942-2956.

[19] Ramaswamy M，Cruz AC，Cleland SY，et al. Specific elimination of effector memory CD4+T cells due to enhanced Fas signaling complex formation and association with lipid raft microdomains[J].Cell Death Differ，2011，18：712-720.

[20] Corrigan CJ， Wang W， Meng Q，et al.T-helper cell type 2 (Th2) memory T cell-potentiating cytokine IL-25 has the potential to promote angiogenesis in asthma[J].Proc Natl Acad Sci U S A， 2011，108：1579-1584.

[21] Abdulamir A， Hafidh R， Abubakar F， et al. Changing survival， memory cell compartment， and T-helper balance of lymphocytes between severe and mild asthma[J].BMC Immunol，2008，16：73-76.

[22] Franco A1， Shimizu C， Tremoulet AH， et al. Memory T-cells and characterization of peripheral T-cell clones in acute Kawasaki disease[J].Autoimmun, 2010，43：317-324.

[23] Oling V， Reijonen H， Simell O，et al. Autoantigen-specific memory CD4+T cells are prevalent early in progression to Type 1 diabetes[J].Cell Immunol， 2012，273：133-139.

[24] Zhang J， Gao W， Yang X，et al.Tolerogenic vaccination reduced effector memory CD4 T cells and induced effector memory Treg cells for type I diabetes treatment[J].PLoS One，2013，8：e70056.