中西医结合治疗非毒性甲状腺肿及对细胞因子影响的应用研究

耿 建

（大同大学附属医院，山西 大同 037005）

非毒性甲状腺肿主要由于环境中碘缺乏或由各种原因使甲状腺激素产生不足，从而使甲状腺代偿性肿大的一种多发病。传统的治疗方法是甲状腺制剂抑制或外科手术切除，前者疗效不确切，后者有较大风险，两者复发率均高。近20多年来选用131I治疗非毒性甲状腺肿增多，就使甲状腺缩小及减少并发症而言，131I治疗疗效较好，副作用较少。中医学在治疗非毒性甲状腺肿方面也有许多独到之处。1998年1月～2014年3月，我们对189例非毒性甲状腺肿患者，采用131I结合中药治疗，同时监测对细胞因子的影响，取得良好的疗效，现报道如下。

一般资料

非毒性甲状腺肿患者189例（男57例，女132例），年龄最小16岁，最大63岁；平均36.5岁；病程最短3年，最长18年；其中弥漫性肿大115例，结节性肿大74例；甲状腺肿大均在Ⅱ度以上（极度肿大除外）；不伴有甲状腺功能亢进（甲亢）及甲状腺功能减退（甲减）症状82例，甲减107例；抗体（TG-Ab，TM-Ab）阳性126例，阴性63例；无其他严重并发症，均确诊为非毒性甲状腺肿。

治疗方法

1.131I治疗（简称治疗组）。

（1）治疗前准备：检查前2周禁食影响摄碘功能的药物和食物；测定摄131I率；血清TT4、TT3、FT4、FT3、STSH、TG-Ab、TM-Ab测定；甲状腺99Tcm显像，彩超检查；测量颈围；血、尿、心电图常规检查。根据甲状腺核素显像［甲状腺核素显像求热区面积，通过公式计算甲状腺容积：甲状腺面积×甲状腺左右两叶平均高度×常数（K），国内资料K值为0.32］、彩超（测甲状腺长、宽、厚。根据椭圆球公式计算甲状腺容积，每叶容积＝π／6×长×宽×厚）、颈围及触诊估计甲状腺质量（其中彩超法较为准确，本检查病例以彩超为准）。设定甲状腺肿大Ⅰ度为30～40g，Ⅱ度为41～60g（64例），Ⅲ度为61～80g（87例），Ⅳ度为81～100g（38例）。

（2）采用公式D＝X×W×0.67／最高吸碘率×有效半衰期［X为甲状腺重量，W为每克甲状腺给予剂量，多数病人按每克甲状腺3.7MBq（100μci）剂量给予。剂量超过296MBq（8mci）分2次服用（第一次给予总量的2／3，剩余剂量4d后给予］。

2.结合组：在131I治疗基础上结合中药治疗。

（1）中医辨证为两型。①气郁痰阻型：颈前肿大，可扪及有结节或肿块，质地柔软，按之活动，或颈部觉胀不舒或感疼痛，压痛，有压迫感或放射性痛，病情随情志波动而变化，舌苔薄白或白腻，脉弦滑。②血瘀痰阻型：颈前肿大，可扪及肿块，按之较韧或较硬，活动，局部觉胀或有压迫感，或可伴有局部压痛或胀痛不适，或胸闷不适，舌质紫黯或有瘀点，舌苔白腻，脉弦滑。

（2）以广州中医药大学拟制的甲肿方为主方进行加减（甲肿方：黄芪、牡蛎各30g，岗梅根25g，白芍18g，昆布、海藻、郁金、赤芍各15g，白术、枳壳、桔梗各12g，柴胡10g，甘草6g）。气郁痰阻型：加入香附10g，青皮10g，夏枯草15g，浙贝母15g；如有阴虚内热则加入知母15，炙鳖甲15g。血瘀痰阻型：加入红花15g，当归15g，半夏10g，土贝母10g；如瘿瘤偏火则加入三棱10g，莪术10g。如属中青年发病，体质偏壮、无气虚症候者，去黄芪、白术。水煎服，日1剂，分2次服。

3.对照组：强的松30mg／d，每周递减5mg／d；安体舒通20mg／次，3次／d。6周后同时停药。甲状腺片40mg／d。

细胞因子的检测：分别于术前、术后1个月、术后3个月、术后半年、术后1年，空腹状态下取外周静脉血，测定IL-2、IL-6、TNF、甲状腺激素。采用放射免疫法，试剂由北京北方生物技术研究所提供，使用科大创新股份有限公司GC-911γ放射免疫计数仪。测定方法均严格按照药盒说明书进行。

治疗结果

1.治疗前后不同时期甲状腺体积比较，见表1。

表1 不同时期甲状腺体积（彩超法）比较表（±s，ml）

表1 不同时期甲状腺体积（彩超法）比较表（±s，ml）

注：与术前比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与对照组比较：★P＜0.05，★★P＜0.01

经统计学分析处理，治疗前后不同时间甲状腺体积的差别有高度显著性。131I治疗组甲状腺体积变化：3个月缩小，以后逐渐缩小，于治疗后1年体积缩小最为明显。临床观察1年后49例由Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度均恢复为Ⅰ度以下（含Ⅰ度）。继续观察甲状腺大小变化，复发肿大的5例。

131I结合中药治疗组甲状腺体积变化：从甲状腺大小的变化规律（时间、大小、软硬度）来看，其缩小程度明显好于131I治疗组和对照组。继续观察甲状腺变化，复发肿大的2例。

对照组甲状腺体积变化：3个月后稍有缩小，治疗1年后缩小明显。个别病例继续治疗后，甲状腺体积几乎无变化。停用强的松后又增大17例。

三组甲状腺体积比较：3、6、12个月的观察均说明131I结合中药治疗组好于131I治疗组，而131I治疗组又好于对照组；继续观察甲状腺体积变化，复发肿大的病例对照组最多，131I结合中药治疗组最少。

2.各组细胞因子的变化见表2、表3、表4。

表2 各组治疗前后IL-2变化情况（±s，ng／ml）

表2 各组治疗前后IL-2变化情况（±s，ng／ml）

注：与术前比较，△P＜0.05；△△P＜0.01；与对照组比较，★P＜0.05

表3 各组治疗前后IL-6变化情况（±s，ng／ml）

表3 各组治疗前后IL-6变化情况（±s，ng／ml）

注：与术前比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与对照组比较，★P＜0.05

表4 各组治疗前后TNF变化情况（±s，fmol／ml）

表4 各组治疗前后TNF变化情况（±s，fmol／ml）

注：与术前比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与对照组比较：★P＜0.05

3.甲减发生率：治疗后在1年内观察，TT4、TT3治疗6月内偏低，以后逐渐增高，1年后近正常或稍低。131I治疗组93.1%（54／58），较治疗前增加18例；131I结合中药治疗组88.6%（62／70），较治疗前增加11例；对照组67.2%（41／61），较治疗前增加4例。本组未发现有甲亢病例出现。

讨论

甲状腺制剂抑制治疗对症状性非毒性甲状腺肿疗效不肯定，手术治疗有永久性喉返神经损伤、甲状旁腺功能低下等并发症，部分患者无手术适应证或拒绝外科治疗。相比之下131I治疗具有费用低、简便安全、可门诊治疗、疗效确切、副作用少、可重复治疗等优点，但其也存在一些不足。中西医结合应用效果更佳。

1.关于中医中药治疗：2000年前中医对瘿病病因、病机已有认识，非毒性甲状腺肿属中医学“瘿病”范畴，其与地理环境及七情内伤有关，多由气郁、痰凝、血瘀引起，以气、痰、瘀壅结于颈前为基本病理改变，多属实证。隋·巢元方《诸病源候论·瘿候》、宋·严用和《济生方·瘿瘤论治》、明·陈实功《外科正宗·瘿病论》、清·王清任《医林改错》均有对瘿瘤治疗的记载。现代中医认为非毒性甲状腺肿主要为气滞及气虚引起痰湿凝结于颈部所致，肝脾失调为其病理之关键，脾虚为本，痰凝为标。肝郁气滞而肝克脾土，或饮食失调而伤脾胃，使脾之运化失常而痰凝成瘿。其为标实本虚之疾，且痰凝日久易于化热生瘀。故治疗上，在软坚除痰化瘀治标的同时应注重调理肝脾，疏肝理气以助化痰，健脾益气以助除湿，避免温燥之药以防助动郁热，不用破血有毒之品以防耗伤正气。治宜理气化痰，活血化瘀，消瘿散结。柴胡、青皮疏肝解郁；郁金、香附理气行滞；夏枯草清肝化痰；半夏消肿散结；红花祛瘀活血；当归养血活血、郁金、赤芍凉血活血；浙贝母化痰散结消痈；海藻、昆布、牡蛎化痰散结。黄芪、白术健脾益气，运化水湿，以固后天之本，除生痰之源；桔梗开宣肺气，破血去积气；甘草调和诸药。现代药理研究表明，海藻、昆布所含的碘和碘化物，可补充甲状腺所需要的碘，可防治缺碘性甲状腺肿，还具有促进甲状腺组织对病理产物吸收的作用；生牡蛎含有多种微量元素，可调节机体功能，对创伤的修复有很大作用。

2.关于131I治疗：非毒性甲状腺肿传统的治疗方法是甲状腺制剂抑制或外科手术切除，前者疗效不确切、后者有较大风险，两者复发率均高。非毒性甲状腺肿经131I治疗，可以减小甲状腺体积，减轻颈部压迫症状。放射性131I与稳定性碘具有相同生理生化作用，放射性131I衰变成131Xe时放射出90%的β射线，该射线能量为191.5keV，在组织中射程短，约2～4mm，穿透力弱。因此，选用131I治疗非毒性甲状腺肿疗效较好，副作用较少，特别适合合并心肺疾患的老年人、非毒性甲状腺肿大术后复发、甲状腺肿大气道压迫明显、禁忌手术或不愿手术者。但131I治疗也有明显的副作用，如早期反应观察出现乏力、头晕、恶心、呕吐、食欲不佳、皮肤瘙痒及皮疹等全身反应，甲状腺部位有轻度压痛、发痒等局部症状；个别病例出现放射性甲状腺炎；远期并发症主要有甲低和甲亢［1］。有研究认为［2］：瘿肿松软肿大者中医治疗后较易消缩、治疗效果佳，瘿肿坚硬的中医治疗效果较差。我们应用131I结合中医药治疗非毒性甲状腺肿，从甲状腺大小的变化规律、副作用及软硬度来看，其缩小程度明显好于131I治疗组和对照组；继续观察甲状腺变化，复发肿大的只有2例，明显低于131I治疗组和对照组，副作用也少。

3.关于细胞因子：IL-2是主要的T细胞生长因子，能促进T细胞增殖，活化NK细胞，诱导CTL细胞，激活LAK细胞，促进B细胞分化增殖产生抗体，以及刺激淋巴因子诱导的细胞毒性细胞的生长，从而产生抗炎作用。本研究中发现：在行131I治疗后应激反应加重，术后1～3个月IL-2浓度明显下降；术后6月开始回升，1年后恢复正常或稍高于正常。从IL-2的降低程度、恢复时间、水平来看，131I结合中药组明显好于131I治疗组和对照组。IL-6是处于分化晚期B细胞的生长因子，是一种辅助性多功能细胞因子，能调节体液和细胞免疫，在炎症和组织损伤中发挥重要作用，是细胞和胸腺细胞的辅助刺激因子，具有促进B细胞分泌抗体的作用；TNF是一种具有广泛生物学功能的细胞因子，具有免疫调节的作用，IL-6和TNF是参与多种生理与免疫过程的重要细胞因子，具有广泛的生物活性。目前认为它们与细菌感染性疾病的发病有关，与手术、创伤等相关［3，4］。研究表明［5］，Graves病应用131I治疗时，不论是合并甲亢还是甲低治疗前TNF浓度均增高，治疗后显著降低，证实TNF参与了炎症过程，且TNF与甲状腺各激素水平无相关性，而与自身免疫损伤过程有关；过多的TNF可引起甲状腺自身免疫性损伤和细胞毒性杀伤效应。另外，TNF可逆性抑制甲状腺细胞合成甲状腺球蛋白、过氧化物酶，并减少T4的释放。本组资料显示，131I治疗后1个月IL-6、TNF浓度明显升高达到最高值，治疗3个月后开始回落，治疗1年后IL-6、TNF浓度恢复正常水平。我们认为：不论是131I治疗还是131I结合中药治疗，其实都有一个甲状腺的损伤过程，外周血中IL-6、TNF在治疗早期表达最早而且是最敏感的组织损伤标志，升高的水平与组织损伤程度有关；IL-6、TNF的水平与损伤大小呈正相关，能较敏感地反映组织损伤程度，因此可以作为应激与炎症反应的敏感指标。细胞因子参与了免疫炎症损伤过程，所以对评估病情、协助诊断及判断预后有一定指导意义。

［1］魏满新，曲启明，杨承俊，等.131I治疗非毒性甲状腺肿的疗效观察［J］.基层医学论坛，2009，13（8月中旬刊）：693-694.

［2］蔡小莉 .围刺配合中药治疗单纯性甲状腺肿大疗效观察［J］.上海针灸杂志，2011，30（2）：123-124.

［3］赵有成，魏宏建，段勇.重症感染者血中IL-6和TNF-A检测的意义［M］.中国抗感染化疗杂志，2003，3（5）：315-317.

［4］王宏业，尉继伟，耿建.上尿路感染性结石行经皮肾取石手术前后对IL-2、IL-6和TNF的影响［J］.中国 实用医刊，2013，40（23）：38-39.

［5］林厦.TNF与131I治疗Graves病转归的关系［J］.山东医药，2009，49（13）：52.