血栓通与哌拉西林致中毒性表皮坏死松解症一例并文献复习

程云忠，龚春龙，鲍同柱，舒 迅，周纳新，万 峰

0 引言

中毒性表皮坏死松解症(Toxic epidermal necrolysis，TEN)是一种重型药疹，表现为大片表皮炎症、红斑、水疱，继而松解坏死、剥脱。本病由Lyell在1956年首次命名，又称Lyell综合征。TEN分为斑疹型和无斑疹型[1]，多由抗菌药物(阿莫西林、氨苄青霉素、红霉素、环丙沙星、甲硝唑)、磺胺类药物、抗癫疒间药物(苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平)、解热镇痛药(布洛芬、消炎痛、安痛定)、抗精神药物(氯丙嗪、氟伏沙明)及消化系统药物(胃复安、兰索拉唑)等引起[2]。目前，抗痛风药(尤其是别嘌醇)、抗癫疒间类药物导致的TEN发生率上升，而非甾体类抗炎药物致TEN发生率下降[3]。TEN潜伏期为1～6 d，可持续8～14 d，发病初期大部分患者可出现发烧，体温可高于38.5 ℃，出现广泛的水泡伴有麻疹样红斑或弥漫性红斑，并伴有皮肤触痛。现报道1例我院静脉滴注血栓通和哌拉西林后发生TEN的病例，并复习相关文献，提高临床对此类不良反应的重视。

1 临床资料

患者，男，45岁，既往体健。2013年11月9日因外伤后致右胫腓骨远端骨折，内固定术后给予静脉滴注哌拉西林4 g q12 h、血栓通0.4 g 1次/d常规治疗。1周后患者下肢出现散在红色斑疹，立即停用哌拉西林及血栓通，并给予“5%氯化钙10 mL静脉输入，1次/d；地塞米松5 mg静脉输入，1次/d；扑尔敏 4 mg口服，3次/d”抗过敏治疗，2 d后红疹区域进一步扩大，出现发热，体温最高达41 ℃。查体：体温39.5 ℃，脉搏88 次/min，呼吸23次/min，血压130/90 mmHg；发育正常，营养良好，急性面容，神志清楚，精神尚可；专科情况：全身可见弥散红斑，大腿和会阴部红斑融合成片，存在触痛，尼氏征阳性。部分表皮已剥脱，露出红色创面，表面湿润有渗液。右足、右踝及右小腿远端红肿，局部皮温高。实验室检查：外周血白细胞计数3.11×109/L，中性粒细胞1.77×109/L，中性粒细胞百分比57%；红细胞3.85×1012/L，血红蛋白114 g/L，红细胞压积34.4%；谷丙转氨酶95 U/L，谷草转氨酶57 U/L，白蛋白27.91 g/L，总蛋白50.92 g/L；肌酐66.0 μmol/L，尿素氮6.88 mmol/L；钠133.5 mmol/L，钙 1.97 mmol/L。初步诊断：TEN，并给予静脉滴注甲泼尼龙0.5 g 1次/d，夫西地酸钠500 mg 3次/d，并给予肠外营养中长链脂肪乳注射液200 mL 1次/d，复方氨基酸250 mL 1次/d，10%氯化钾注射液 15 mL，10%氯化钠注射液40 mL 1次/d，维持水电平衡。11月20日患者出现过敏性结膜炎，应用金因舒滴眼液2次/d滴眼、贝复舒凝胶每晚1次涂双眼对症治疗；11月23日患者全身皮疹呈褐色，皮疹较前减轻，左上臂部分皮疹表皮剥脱，给予静脉滴注丙种球蛋白2.5 g 1次/d，甲强龙160 mg 1次/d。11月27日表皮剥脱创面愈合，全身水泡较前减小，遂将甲强龙剂量调整为80 mg静脉滴注，1次/d。11月30日患者全身红疹消褪，表皮剥脱创面愈合，无新生水泡，甲强龙继续减量，剂量调整为40 mg静脉滴注，1次/d。患者病情好转，每隔3 d将甲强龙剂量减半。12月6日全身红疹消褪、脱屑，表皮剥脱创面愈合，无新生水泡。停用甲强龙，改为强的松口服 5 mg×6片。12月9 日创面基本愈合，右小腿皮肤和右足皮肤软组织轻度肿胀，停用激素。

2 讨论

TEN 的发病机制尚不完全清楚，目前认为主要与以下因素有关。①细胞因子异常。有研究发现，TEN患者皮肤组织中IFN-γ、TNF-α、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13明显高于正常人；并且TEN患者的水疱液中也含有高浓度的上述细胞因子[4]；IL-6、IL-10和IL-13的血清浓度水平显著高于健康对照样本，但TNF-a的浓度则无明显变化。说明T细胞和巨噬细胞产生的过量细胞因子在TEN的发病机制中可能起着至关重要的作用[5]。②Fas/FasL。免疫学研究主要集中于角质形成细胞的凋亡，其中Fas/FasL介导的细胞凋亡可能是TEN发病机制之一。Le Cleach等[6]研究发现，TEN患者皮肤渗出淋巴细胞的染剂测试检测到FasL的阳性反应，说明FasL结合到T细胞，是Fas结合到角质形成细胞并导致角质形成细胞凋亡的媒介。免疫组化检查发现，TEN患者皮损内有CD8+T细胞浸润[7]。组织病理学研究发现，角质形成细胞凋亡引起大范围表皮坏死，而角质形成细胞的凋亡可能是通过T 细胞膜上的FasL 与角质形成细胞膜上的Fas结合导致细胞凋亡的[8]。③穿孔/颗粒酶。颗粒溶素是细胞毒T细胞和NK细胞颗粒中的免疫效应分子，经胞吐颗粒作用进入靶细胞并通过激活caspase 3途径致细胞凋亡。Yoshioka等[9]研究发现，患者疱液中颗粒溶素是表达最高的细胞毒性分子，血液中含量为可溶性FasL的100倍。④分子遗传因素。目前药疹的遗传易感性因素越来越受到关注，人类白细胞分化抗原(HLA)多态性和药物代谢酶及药物作用靶受体的基因多态性与药疹发生可能存在相关性。目前，诱发HLA相关药疹的最具代表性的药物有阿巴卡韦、奈韦拉平、卡马西平、别嘌醇等。HLA-B*5701与阿巴卡韦、HLA-B*3505与奈韦拉平、HLA-B*1502与卡马西平、HLA-B*5801与别嘌醇所导致的TEN存在相关性[10]。

TEN的治疗方法目前尚无统一标准，主要方法包括一般处理、血浆置换、糖皮质激素、免疫球蛋白、肿瘤坏死因子抑制剂等。①早期诊断，立即停用致敏药物，注意补充血容量和钾盐，提高胶体渗透压，维持血容量及水、电解质的平衡。②血浆置换。抽离患者血清，将患者的细胞成分与库存血浆或白蛋白回输入患者体内，去除患者血液内残留的致病药物、免疫复合物和有细胞毒作用的细胞因子等。近年来，血浆置换法治疗的国内外报道不断增多，每次治疗置换血浆2 000～3 000 mL，每周1～3次，一般治疗1～7次。但是血浆置换疗法的技术要求高，费用昂贵，因此，目前应用受限[11]。③糖皮质激素联合免疫球蛋白。糖皮质激素用于治疗TEN已有30余年，至今仍存在争议。糖皮质激素可能导致感染加重及表皮再生延迟等不良反应，其他还有消化道溃疡和电解质紊乱等情况的发生。丙种球蛋白(IVIg)来自健康人血浆蛋白，包含许多抗体，可安全有效地治疗TEN。国内IVIg常用治疗方案为0.4 g/(kg·d)，连续治疗5 d。有研究表明，糖皮质激素与IVIg联合治疗，可更快地控制症状、缩短住院时间，减少糖皮质激素总使用量[12]。④肿瘤坏死因子抑制剂。英夫利昔单抗是一种嵌合型单克隆抗体，通过与巨噬细胞和T细胞表面的TNF-α结合而拮抗TNF-α的生物活性。Hunger等报道[13]，1例双氯芬酸钠致TEN患者在使用英夫利西单抗(5 mg/kg)治疗后，患者表皮剥脱于24 h内得到了良好的控制。Gubinelli等[14]报道，使用依那西普后，TEN患者的表皮细胞在24 h内开始再生。

本研究中，笔者采用甲泼尼龙和丙种球蛋白联合治疗血栓通与哌拉西林致TEN，同时注重维持水电解质平衡、肠外营养等，取得了较好的效果。并且随着患者皮损逐渐好转，将甲泼尼龙减量，直至口服控制。

血栓通注射液是由中药三七的有效活性成分制成的注射用中成药制剂，有扩张血管、降低外周血管阻力、增加心/脑/肾等器官血流量的作用；扩张冠状动脉，增强冠脉血流量，抗凝血、抗血栓等[15]；能够显著降低心脏后负荷，从而降低心肌做功，减少耗氧量[16]。主要用于心脑血管系统、内分泌系统、呼吸系统等，以及外科、骨科、眼科等疾病的治疗中[17]。其主要不良反应是过敏，以皮疹最为多见，而过敏性休克、剥脱性皮炎型药疹、大疱性表皮松解型药疹较少见。其他不良反应还有局部红肿疼痛、皮下出血、发热、关节和肌肉疼痛、低血钾等[18]。TEN又称大疱性表皮松解型药疹，张敏[19]报道，1例糖尿病患者因视网膜病变在院外使用血栓通注射液140 mg静滴，3次/d，连续3 d 后出现TEN。

注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠为复方制剂，由半合成的广谱青霉素哌拉西林钠和β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦钠组成，具有抗菌谱广、抗菌活性强、对β-内酰胺酶稳定等特点，临床上广泛用于治疗敏感的革兰阴性杆菌、革兰阳性菌、产酶菌所致感染及混合感染[20]。其不良反应主要有粒细胞减少症、白细胞及血小板减少、血便、四肢抽搐、荨麻疹、过敏性休克、剥脱性皮炎、神经系统不良反应[21]。其药物说明书中指出，可出现非常罕见的TEN。

血栓通和哌拉西林均可导致TEN的发生，但是也不能排除两种药物共同作用的可能。提示在临床上使用两种药物时，对发生TEN的不良反应予以重视，及时、正确地处理，降低病死率。

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