艾塞那肽的临床不良反应和处置措施研究进展

刘京伟，罗 艳，崔松林，王丽伟

0 引言

目前，中国的糖尿病发病率高达9.7%，已成为全球范围糖尿病增长最快的地区[1]。心血管疾病是2型糖尿病的主要致残和致死原因，大量的循证医学证据显示，强化降糖可显著减少糖尿病大、小血管并发症和死亡发生的风险。

艾塞那肽于2009年在中国开始使用，是一种合成的肠降血糖素类似物，最初是从希拉巨蜥唾液中分离得到的一种多肽，其53%的氨基酸顺序与哺乳动物胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)的氨基酸顺序相同，但不是GLP-1的类似物。它可与GLP-1受体结合,增强葡萄糖浓度依赖的胰岛素分泌，减少餐后胰高血糖素分泌，延缓胃排空，减少食物摄入，减轻体重，并可能对β细胞发挥作用，而且其半衰期远比GLP-1长，FDA批准其作为饮食疗法和运动疗法的辅助用药，以改善2型糖尿病患者的血糖控制。降糖治疗的目标宜个体化，降糖速度不宜过快。降糖药物的选择上，既要注意患者使用后降糖幅度不宜过大，也要注意其可能出现的不良反应。本文总结国外有关艾塞那肽不良反应的报道，以期为艾塞那肽临床合理应用提供帮助。

1 胃肠道反应

胃肠道反应是艾塞那肽最常见的不良反应，包括腹泻、恶心、呕吐和消化不良等[2-4]。

在Lu等[1]对台湾地区2型糖尿病患者使用艾塞那肽的疗效研究中，选取单用二甲双胍或二甲双胍联用磺脲类药物仍不能有效控制血糖的患者，随机分为艾塞那肽组与安慰剂组。艾塞那肽组前4周给予药物5 mg，后增大剂量为10 mg持续12周，安慰剂组一直给予同等剂量的安慰剂，并定期为患者进行口腔检查。结果艾塞那肽组有13例不良反应，恶心4例，占15.4%。Cui等[2]研究艾塞那肽用于中国2型糖尿病患者治疗的安全性与耐受性。患者均皮下注射艾塞那肽2 mg，持续10周后停药观察10周，记录艾塞那肽的药代动力学参数、空腹血糖、糖化血红蛋白等数据并进行分析研究。结果表明，艾塞那肽的耐受性良好，但有患者出现腹泻和呕吐等胃肠道不良反应。

由于艾塞那肽注射液使用时通常伴有胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻，故不推荐严重胃肠疾病患者使用。但上述不良反应一般可以缓解，为一过性。可通过下列措施帮助患者尽早缓解：开始注射前嘱咐患者少量、缓慢、清淡进餐，并根据个体差异调整艾塞那肽剂量，调整注射时间等。

2 代谢/内分泌系统

2.1 低血糖 艾塞那肽在糖尿病治疗过程中会引起患者出现低血糖反应，但不会引发严重低血糖[3-4]。

在一项对ITT人群综合分析报道中[5]，1 379例患者每周皮下注射艾塞那肽1次。结果ITT人群基线(LSM[95%CI])显著减少，HbA1c水平降低1.4%，空腹血糖水平及体重分别下降了36 mg/dL、2.5 kg。研究中除最常见的胃肠道不良反应外，还出现了轻微的低血糖反应，不过低血糖事件在不使用磺脲类药物的患者中不常发生。另在Macconell等[6]的临床试验中汇集了19组实验的5 594例患者的数据。基线人口统计学和暴露时间分别为团体之间比较(艾塞那肽，n=3 261，合并比较，n=2 333，平均暴露时间166～171 d)，除最常见的恶心(艾塞那肽36.9%，合并比较8.3%)外，还有低血糖事件发生，联用磺脲类药物组低血糖发生率(艾塞那肽26.5%，合并比较20.7%)高于无磺脲类组(艾塞那肽3.1%，合并比较2.7%)。综上，艾塞那肽联用磺脲类药物治疗糖尿病时，引发低血糖的几率与磺脲类药物的剂量有关，需要联用两种药物时，可以通过减少磺脲类药物的剂量降低患者低血糖风险。若出现低血糖可口服碳水化合物治疗。

2.2 胰腺炎 Faillie等[7]通过检索法国药物警戒数据库，收集2008年3月至2013年3月涉及降糖药(单用胰岛素除外)的严重药物不良反应报道，结果共有3 109严重的不良反应，其中有关胰腺炎的个案报道147例(4.7%)，非个案报道2 962例(95.3%)。涉及艾塞那肽等肠促胰岛素药物的报道有122例，占83.0%。由于使用艾塞那肽注射液治疗的患者可发生胰腺炎，医务人员应注意使用该药可能发生急性胰腺炎的症状和体征，包括持续性严重腹痛，并可放射到背部，或伴有恶心和呕吐。用药后若怀疑出现胰腺炎，应停用艾塞那肽注射液和其他可疑药物，并进行确证试验和适当治疗。急性胰腺炎的主要确诊指标为血清淀粉酶和/或脂肪酶水平升高，以及有放射影像学指征。如果证实是胰腺炎，但病因不明时，不推荐继续用艾塞那肽注射液治疗；若确诊胰腺炎由本药引起，应永久性停用本药。

3 泌尿生殖系统

Lopez-Ruiz等[8]报道了1例有吸烟史的男性患者，于2006年被诊断为2型糖尿病，由于治疗条件不充分，采用艾塞那肽代替甘精胰岛素进行治疗，并加用了利尿剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。2个月后，患者持续恶心、呕吐、脱水，最终出现缺血性急性肾功能衰竭。停用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和艾塞那肽后，肾功能迅速恢复。考虑缺血性急性肾功能衰竭可能是由于艾塞那肽引起细胞外体积收缩造成的。急性肾衰竭多发生在合用药物，包括血管紧张素转化酶抑制剂、非甾体抗炎药和利尿药等影响肾功能/水化状态的药理学制剂，和/或出现恶心、呕吐/腹泻等可能影响水化状态的患者中。停止使用产生潜在病因的药物(包括艾塞那肽)并给予支持性治疗，肾功能改变可以逆转。

4 免疫系统

给予艾塞那肽注射液治疗后，患者可能会产生抗艾塞那肽抗体，这与蛋白质和肽类药物的潜在免疫原性特点有关[9-10]。

Faludi等[11]报道了一项多中心、开放性研究，纳入58例患者，其中57%为男性，年龄(59±10)岁，体重(85±19) kg；糖化血红蛋白(8.1±0.9)%；糖尿病病程(10±5)年。研究开始时，有98.3%的患者接受包括口服降糖药和各类胰岛素在内的一种或几种药物治疗。结果有40%和47%的患者分别出现阳性和阴性抗体，且发生免疫相关不良反应事件6例。另在Gallwitz[12]报道的动物研究中，艾塞那肽治疗后受体β细胞功能得到改善。研究中与药物治疗相关的最常见不良事件是恶心和抗体形成，均约为40%。接受艾塞那肽注射液治疗的患者应注意观察是否有发生过敏性反应的症状和体征。少部分患者由于产生的抗艾塞那肽抗体效价高可能无法改善血糖控制。如果血糖控制情况恶化或不能达到血糖控制目标，应考虑选择其他抗糖尿病疗法。

5 神经系统

Matyjaszek-Matuszek等[13]选取80例血红蛋白7%～10%、体重指数25～45 kg/m2的患者，随机分为2组，分别给予艾塞那肽和甘精胰岛素。不良反应结果提示，艾塞那肽组出现头痛8例，甘精胰岛素组2例。

6 心血管系统

Nathanson等[14]考察静脉注射艾塞那肽对患有充血性心脏衰竭2型糖尿病患者的影响。20例男性患者随机分为2组，实验组患者连续2 d静脉注射艾塞那肽0.12 pmol/(kg·min)。结果患者的CI值增加，对PCWP有良好的影响。但出现9例不良反应，其中恶心6例，心率增加2例，收缩压增加1例。

7 水肿

Norwood等[15]的一项单臂、开放标签的报道中，研究艾塞那肽加入到采用噻唑烷二酮类单独或联用二甲双胍的2型糖尿病患者治疗中的安全性。研究共纳入134例患者，在为期104或117周的疗程内，每周给予艾塞那肽2 mg 1次。结果有17%的患者出现恶心，12%患者的注射部位出现结节，并有4例患者出现水肿。

综上所述，艾塞那肽作为新型降糖药物在临床中的使用越来越广泛，虽然其具有以往降糖药物无法比拟的优势和作用特点，但其安全性方面的评价亦不容忽视。2型糖尿病患者在单用或联合使用艾塞那肽时，需要时刻留意可能出现的不良反应，保证用药的安全、有效。另外，艾塞那肽与其他药物联合应用后产生的相互作用和影响，也需要在临床实践中不断总结和报道。

参考文献：

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[3] Gentilella R,Bianchi C,Rossi A,et al.Exenatide:a review from pharmacology to clinical practice[J].Diabetes Obes Metab,2009,11(6):544-556.

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[15]Norwood P,Liutkus JF,Haber H,et al.Safety of exenatide once weekly in patients with type 2 diabetes mellitus treated with a thiazolidinedione alone or in combination with metformin for 2 years[J].Clin Ther,2012,34(10):2082-2090.