血管性认知功能损害的发病机制及早期诊断

陈雪梅

(南京市市级机关医院，南京210008)

血管性认知功能损害(VCI)是由脑血管病危险因素(高血压、糖尿病、高血脂等)、明显脑血管病(脑梗死、脑出血等)或不明显脑血管病(白质疏松症、慢性脑缺血等)引起的一大类综合征，包括传统意义上的血管性痴呆(VD)。研究显示，VCI为目前威胁老年人健康的重大疾病之一，其发病率约为64%［1］，给社会和家庭造成极大的经济负担［2］。VCI发病机制复杂，临床早期诊断困难。因此，研究VCI的发病机制及早期诊断，有助于其预防及早期治疗。

1 从VD到VCI

1.1 VD VD是指由缺血性、出血性及急慢性缺血缺氧性脑血管疾病引起的以高级神经认知功能障碍为主的一组临床综合征［3，4］，VD 与阿尔茨海默病(AD)不同，其主要临床表现为相应的情绪、人格改变突出。因传统的VD诊断标准存在明显的滞后性，延误了患者防治的最佳时机，故对其早期治疗极为不利。

1.2 VCI的提出 VCI是继轻度认知功能障碍概念提出后的又一重要进展，1995年由Bowler等首次提出，主要指各种类型的痴呆和严重且伴有脑血管疾病或由脑血管疾病引起的认知损伤［5］。目前认为，VCI主要包括非痴呆血管性认知障碍、VD及伴有血管因素的AD(即混合性痴呆)3种［6］。此概念涵盖了VCI从轻到重的发病过程，提示学者们应将VCI的早期诊治作为研究重点，将痴呆的预防放在首位［7，8］。

2 VCI的发生机制

能量障碍是导致缺血后脑损伤的始动因素，继而引发的一系列负性事件(包括谷氨酸毒性作用、胆碱能障碍、炎症反应、氧化损伤等)相互关联，最终导致神经元损伤、死亡，引起VCI。

2.1 谷氨酸毒性作用 谷氨酸是重要的兴奋性神经递质，在正常的认知、记忆功能中发挥重要的作用。Pehjasvaare等［9］研究发现，在大鼠急、慢性脑缺血病理情况下，细胞外的谷氨酸水平升高可造成神经元损害，称为兴奋性氨基酸毒性。谷氨酸毒性主要表现在两个方面:一是缺血性脑损伤时，由于能量供给不足而导致细胞膜上的各种泵功能受损，破坏细胞膜电化学梯度，导致谷氨酸大量外流，使突触间隙谷氨酸水平明显升高;二是突触后膜上的谷氨酸受体激活，引起钙离子内流增加、氧化磷酸化等能量代谢障碍，最终导致神经元坏死、丢失，引起认知功能障碍。

2.2 胆碱能障碍 乙酰胆碱是中枢神经系统的重要神经递质，Ken等［10］研究表明，40%的 VCI患者胆碱能神经元丢失，且同时存在皮质、海马、纹状体、脑脊液中的乙酰胆碱活性降低。因胆碱能障碍改变了VCI患者局部的脑组织血流，导致β2淀粉样蛋白(Aβ)沉积和神经元缺失，故引起认知功能障碍。痴呆患者脑组织中的不同部位胆碱乙酰转移酶活性降低，其下降幅度与患者痴呆程度呈正相关。

2.3 炎症反应 炎症反应是缺血性脑损伤的发病机制之一，在脑损伤急性期和恢复期均发挥重要的作用［11］。Taizen 等［12］研究发现，缺血性卒中急性期和发病1个月后患者的外周血CRP、TNF-α、IL-6水平均明显升高，且VCI发病率与血浆CRP水平呈正相关。说明炎症反应参与了缺血性脑损伤和VCI的发病过程。

2.4 氧化损伤 脑组织在缺血再灌注时可产生大量氧自由基，对神经元造成损害，引起细胞凋亡或坏死，最终导致VCI和痴呆。Holly等［13］研究发现，VCI患者的血浆维生素C、维生素E水平较对照组明显减少，且其他抗氧化物质也减少。说明氧化应激与VCI存在密切关系。

3 VCI的诊断

3.1 神经心理学测试 神经心理学测试可早期诊断VCI，但因其易受年龄、文化背景及受教育程度等因素的影响，故单凭其测试结果不能完全确诊VCI，尚需根据临床或研究目的选择不同的量表。

3.2 脑组织活检 脑组织活检是临床诊断痴呆最后选择的方法，其原因是该方法确诊率不高，有研究报道仅57%;另外，脑组织活检可能存在麻醉意外、出血、感染甚至死亡等严重并发症。脑组织尸检对确诊痴呆有很大帮助。确诊VCI需要最终的病理诊断，然而，目前对怀疑VCI患者的病理检查尚缺乏统一标准。

3.3 神经影像学诊断 一直以来，影像学技术如CT、MRI对记忆障碍疾病的诊断有很大帮助。VCI的影像学改变包括脑血管病变及相关的脑萎缩，依据VCI的诊断标准，通过影像学特点诊断VCI的可靠性为40%～60%。对于皮质下脑血管病损害，MRI检查的敏感性及特异性较CT检查高，且对其诊断及鉴别诊断有参考价值。

3.4 神经电生理学检查 脑电图对鉴别正常老化和痴呆有较好的辅助诊断价值，P300在某种程度上可综合反映大脑的功能状态。Welge等［14］对AD患者进行P300检查，结果显示采用P300检查注意力障碍，结合神经心理学量表检测，对早期诊断认知损害、判断痴呆程度和预后均有一定帮助。

3.5 生物学指标检测 2005年，Andin等［15］对175例死亡的VD患者进行尸检，发现其中72%死者的脑组织病理表现与AD重叠。目前，与AD相关的一些分子靶标已广泛用于VCI的早期诊断。众所周知，AD的主要病理改变为Aβ沉积引起的老年斑及过多tau蛋白磷酸化形成的神经纤维缠结［16］，以Aβ沉积更重要，因为脑内的Aβ形成多于其降解，或其脑内外转运功能失常导致AD。

3.6 糖化终产物受体(RAGE)RAGE主要是将外周循环产生的Aβ通过血脑屏障转运至脑内［17］。Aβ可刺激两种不同的RAGE表达，即膜结合性(mRAGE)RAGE和可溶性RAGE(sRAGE)。但由于高度聚糖化终产物的受体还广泛参与人体内其他炎症反应，能否作为AD早期诊断的特异性标记还有待于进一步研究。

3.7 β分泌酶(BACE1)BACE1是Aβ产生过程中非常关键的限速酶，已成为研究痴呆治疗药物的重要靶标。Holsinger等［18］等分析了21例AD及26例Creutzfeldt-Jakob病患者脑脊液中的BACE1活性，结果表明，BACE1对早期痴呆有较高诊断价值。

3.8 胰岛素降解酶(IDE)Barghorn等［19］研究发现，IDE能降解细胞外单体Aβ，破坏β-淀粉样蛋白前体蛋白内的功能结构域，干扰Aβ在脑组织中沉积，从而降低Aβ的毒性作用。因此，IDE降解酶可能是AD早期的危险因素之一。

3.9 中性内肽酶(NEP)NEP是体内主要的Aβ降解酶，其在AD患者脑内老年斑块区域的含量最少，而脑周围功能区域的NEP表达基本正常因此，推测NEP基因的减少可能是导致AD的危险因素之一［20］。

3.10 载脂蛋白E(ApoE)ApoE是一种多态性蛋白，参与脂蛋白的转化与代谢过程。研究表明［21］，血浆脂蛋白(a)和ApoE4升高是缺血性脑血管病患者的独立危险因素，且ApoE多态性与AD发生密切相关。

3.11 C反应蛋白(CRP) Honolulu-Asia研究发现，CRP升高人群发生各种痴呆(AD或VD)的风险是正常人的3倍。提示CRP升高与认知障碍发生密切有关。

4 展望

目前认为，VCI是惟一可以预防的痴呆［22］。但由于VCI是一组异质性疾病，其临床表现千差万别，故明确VCI发生的危险因素、病情、临床特征及疾病进展规律，将有利于探索和筛选出干预、治疗早期VCI的方法及新药开发。建立高敏感性与特异性、符合VCI认知损害模式的诊断标准，仍然是今后的研究热点。

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