双歧杆菌、嗜酸乳杆菌联合三联疗法根除幽门螺杆菌效果观察

孙树申，杜绍山

(天津市津南区咸水沽医院，天津300000)

由于抗生素的广泛使用，HP耐药率不断增加，标准三联疗法HP根除率逐渐下降。益生菌联合三联疗法治疗HP感染已取得一些成果，特别是在降低不良反应方面［1］。益生菌辅助根除HP的疗效与所选用菌株类型密切相关。2012年8月～2014年5月，我们分别用双歧杆菌活菌胶囊、复方嗜酸乳杆菌片辅助三联疗法根除HP，现比较其效果和安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 270例HP感染者。男126例、女134例，年龄18～70岁。消化性溃疡84例，胃癌家族史30例，慢性活动性胃炎78例，功能性消化不良74例。入选标准:①年龄18～70岁，均行电子胃镜检查、经快速尿素酶实验(RUT)或13C尿素酶呼气试验(13C-UBT)结果为HP阳性;②患者为消化性溃疡、胃癌家族史、慢性活动性胃炎或功能性消化不良者;③既往无正规HP根除治疗史;④患者对研究方案知情并同意。排除标准:①严重的心肝肾功能不全、自身免疫情况低下者;②治疗前4周内用过铋剂、抗生素者，治疗前2周内用过H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂者;③对研究使用药物过敏者;④妊娠或哺乳期妇女。随机分为A、B、C组，各90例。

1.2 HP根除及效果评价方法 A组患者口服泮托拉唑40 mg+阿莫西林1 000 mg+左氧氟沙星200 mg，2次/d;B组在A组基础上加服双歧杆菌活菌胶囊700 mg，2次/d;C组在A组基础上加服复方嗜酸乳杆菌片1 000 mg，3次/d。均用药14 d。复方嗜酸乳杆菌片、双歧杆菌活菌胶囊在抗菌药服用3 h后口服。治疗结束4周后复查13C-UBT，阴性者视为HP根除成功。门诊或电话随访观察患者不良反应发生情况。

1.3 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件。计数资料以百分率表示，HP根除率以按方案(PP)分析和按意向治疗(ITT)表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HP根除率 三组各入组90例，A组完成随访88例，根除成功58例;B组完成随访87例，根除成功60例;C组完成随访88例，根除成功72例。HP根除率按方案(PP)分析A、B、C组分别为65.9%、69.0%、81.8%;按意向性(ITT)分析 A、B、C 组分别为64.4%、66.7%、80.0%。B 组 HP 根除率按 PP、ITT分析与A组相比P均＞0.05，C组HP根除率按 PP、ITT分析均高于 A、B 组(P 均 ＜0.05)。

2.2 不良反应 A组出现腹胀6例、腹泻5例、恶心3例、腹痛4例、头痛2例，不良反应发生率22.7%;B 组分别为 3、0、2、1、0、6 例和 6.9%;C 组分别为2、1、1、2、1、7 例和 8.0%。B、C 组不良反应发生率低于A组(P均＜0.05)，B、C组不良反应发生率差异无统计学意义。

3 讨论

全球超过一半以上人口感染HP，中国自然人群HP的感染率约54.76%，现症感染率范围为42% ～64%［2］。MaastrichtⅣ共识和我国第四次幽门螺杆菌感染处理共识报告［3，4］中推荐含铋剂四联疗法作为一线根除HP治疗方案，但该方案的安全性问题不应忽视。HP根除失败的常见原因为HP对抗生素的耐药和根除治疗中发生不良反应［5］。

Tong等［6］完成了一项包含1 671例患者的荟萃分析，结果显示有5% ～30%患者在接受HP根除治疗时会因发生不良反应中止治疗。接受HP根除治疗时无论是三联或四联疗法均有两种抗生素的大剂量联合应用，可导致肠道菌群失调，引起抗生素相关性腹泻，严重时可致艰难梭菌感染。质子泵抑制剂的应用在提高胃内pH值、增加抗生素药效、减少胃酸分泌的同时，也可明显降低胃酸对过路菌的杀灭作用，使致病菌过度繁殖，将食物中的硝酸盐还原为亚硝酸盐，促进N-亚硝基化合物的生成，并产生大量毒素，直接损害消化道黏膜。铋剂长期服用，可引起包括肾小管坏死等肾实质损害、肝细胞脂肪变性、中枢神经系统毒性等，尤其是肾功能不全者和老年人使用铋剂更应慎重。益生菌可改善宿主黏膜表面微生物菌群，减少致病菌毒素分泌，修复黏膜，降低根除HP治疗中的不良反应。本研究结果显示，双歧杆菌活菌胶囊或复方嗜酸乳杆菌片联合三联疗法，可将不良反应发生率从单纯三联疗法的22.7%降低至 6.9%和 8.0%。

Yasar等［7］报道嗜酸乳杆菌联合三联疗法可提高HP根除率，本研究结果与其一致。可能机制为:①产生抗HP活性的细菌素、乳酸、过氧化氢等［8］;②与黏膜上皮细胞相互作用而密切结合，与HP发生竞争性“夺位”作用，或分泌一些活性物质覆着于胃黏膜对抗HP的黏附与定植［9］，减少HP的定植密度;③降低黏膜通透性，加强抗HP感染的黏膜屏障;④降低胃黏膜 IL-8、IFN-γ水平，减轻中性粒细胞趋化和脱颗粒导致的炎症反应，还可诱导抗炎因子，如IL-4、IL-10等产生，从而减轻组织损伤和胃黏膜局部炎症反应［10］。

乳酸杆菌是人类胃内主要的微生物菌群。每克复方嗜酸乳杆菌片含嗜酸乳杆菌107CFU，其能耐受胃酸和胆汁的酸碱性破坏，耐受胃蛋白水解酶的化学性水解，能成功定植在人类胃内的非泌酸区成为优势菌群，而HP的感染部位也为非泌酸区，作为自然菌群在胃黏膜上能有效抑制HP生长，故可更好的发挥抗HP的作用。双歧杆菌活菌胶囊每粒含青春型双歧杆菌活菌5×108CFU，虽在活菌数量上较复方嗜酸乳杆菌片更有优势，但本研究结果显示双歧杆菌活菌胶囊联合三联疗法，并未提高HP根除率，其可能原因为，双歧杆菌主要定植在下胃肠道，其不能与HP竞争黏附于胃黏膜结合位点，产生"夺位"作用。抗生素可与细菌类益生菌的核蛋白体结合产生抑杀作用，虽本研究中双歧杆菌活菌胶囊与抗生素间隔3 h后使用，但其活性是否受抗生素影响仍未知。

［1］Wang ZH，Gao QY，Fang JY.Meta-Analysis of the Efficacy and Safety of Lactobacillus-containing and Bifidobacterium-containing Probiotic Compound Preparation in Helicobacter pylori Eradication Therapy［J］.J Clin Gastroenterol，2013，47(1):25-32.

［2］张万岱，胡伏莲，萧树东，等.中国自然人群幽门螺杆菌感染的流行病学调查［J］.现代消化及介入诊疗，2010，15(5):265-270.

［3］Malfertheiner P，Megraud F，O＇Morain CA，et al.Management of Helicobacter pylori infection:the Maastricht IV/Florence Consensus Report［J］.Gut，2012，61(5):646-664.

［4］中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组，全国幽门螺杆菌研究协作组.第四次全国幽门螺杆菌感染大会共识［J］.中华内科杂志，2012，51(10):832-837.

［5］Medeiros JA，Pereira MI.The Use of Probiotics in Helicobacter pylori Eradication Therapy［J］.J Clin Gastroenterol，2013，47(1):1-5.

［6］Tong JL，Ran ZH，Shen J，et al.Meta-analysis:the effect of supplementation with probiotics on eradication rates and adverse events during Helicobacter pylori eradication therapy［J］.Aliment Pharmacol Ther，2007，25(2):155-168.

［7］Yasar B，Abut E，Kayabibi H，et al.Efficacy of probiotics in Helicobacter pylori eradication Therapy［J］.Turk J Gastroenterol 2010;21(3):212-217.

［8］胡伏莲，周殿元.幽门螺杆菌感染的基础与临床［M］.3版.北京:中国科技出版社，2009:635-644.

［9］何晨熙，刘改芳，孔聪聪，等.益生菌联合三联疗法根除幽门螺杆菌疗效研究［J］.临床荟萃，2014，29(1):28-31.

［10］赵东，徐桂芳，邹晓平.益生菌对感染幽门螺杆菌的C57BL/6小鼠胃黏膜IL-8、IFN-γ以及IL-4、IL-10的调节效应［J］.胃肠病学，2012，17(5)，271-275.