肥胖对骨质疏松症分子水平影响的研究进展

李方方，李东阳，赵 红

(中国医科大学，沈阳110001)

肥胖是由于脂肪摄入过多或机体代谢的改变导致体内脂肪积聚过多的一种慢性代谢性疾病。骨质疏松症是以骨量减少、骨的微观结构退化致使骨的脆性增加且易发生骨折的一种全身性骨骼疾病。流行病学调查和基础研究表明，肥胖和骨质疏松症有一定联系，两者存在多种重要分子和细胞信号通路。如脂肪组织可以通过脂肪细胞因子和旁分泌两种途径作用于骨组织。以往研究显示，肥胖与骨密度(BMD)呈正相关，可预防骨质疏松症，降低骨折风险［1］。但近年研究发现，脂肪组织过度增加并不能预防骨折的发生［2～4］。Hsu 等［3］研究显示，体质量固定的情况下，体脂含量与BMD呈负相关;体脂含量高的个体发生BMD下降、骨质疏松和骨折的概率上升。两者关系错综复杂，本文结合文献就肥胖对骨质疏松症分子水平的影响作一综述。

1 脂肪细胞因子对骨组织的影响

1.1 瘦素 瘦素是脂肪组织分泌的细胞因子之一，是联系脂肪组织和骨组织的重要纽带，能通过外周的直接作用和中枢的间接作用抑制骨的生成［5］。瘦素在外周直接作用于成骨细胞，促进其增殖、分化，并抑制其凋亡。瘦素对骨形成的作用与成骨细胞的分化无关。瘦素基因缺陷和瘦素受体基因缺陷的小鼠成骨细胞数正常，说明瘦素可影响分化完全的成骨细胞，而不是其前体细胞［6］。Cornish 等［7］在原代培养的人软骨细胞中应用RT-PCR技术检测到瘦素受体mRNA的表达，表明瘦素可通过与其受体的特异性结合直接作用于成骨细胞来调节其合成代谢。

瘦素还可以通过中枢神经系统间接影响BMD。瘦素结合下丘脑神经元上相应的受体，激活交感神经系统，释放肾上腺素及去甲肾上腺素，后者作用于破骨细胞上的β2受体，通过核因子NF-κB受体活化因子(RANK)及其配体(RANKL)通路激活破骨细胞，降低BMD。瘦素还可作用于下丘脑弓状核神经元细胞，降低神经肽Y mRNA的转录，通过成骨细胞上的神经肽Y受体抑制成骨细胞分化，影响BMD［8］。

1.2 脂联素 脂联素是脂肪组织分泌的另一个重要细胞因子。目前普遍认为，脂联素通过骨保护素/NF-κB受体活化因子配体/核因子NF-κB受体活化因子系统(OPG/RANKL/RANK)影响骨代谢。Luo等［9］研究表明，脂联素一方面通过 AdipoR1/JNK、AdipoR1/p38 MAPK途径促进成骨细胞增殖和分化;另一方面通过AdipoR1/p38 MAPK途径促进成骨细胞表达RANKL，同时抑制OPG的表达［10］，从而经OPG/RANKL/RANK系统促进破骨细胞的生成。临床上对脂联素与BMD的关系目前尚无一致结论。多数研究认为，脂联素与BMD呈负相关。近年研究发现，绝经后女性脂联素水平与BMD呈负相关［11］。Richards等［12］对1 735 例年龄 18～81岁的女性进行研究，结果显示，脂联素水平的升高伴随全部部位BMD的降低，平均下降2.7%。提示脂联素水平升高可能增加肥胖者患骨质疏松症的风险。

2 骨髓脂肪细胞对成骨细胞的旁分泌调节作用

骨髓内包含骨髓基质细胞(MSC)和造血干细胞。MSC可以分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞，甚至神经元细胞和肌纤维细胞，其分化受多种因子调控。有研究表明，骨髓脂肪细胞和成骨细胞可以相互转换。在适当培养条件下，单个脂肪细胞可以重新分化为成纤维样细胞，然后转型为成骨细胞或重新转变为脂肪细胞［13］，骨髓脂肪细胞的克隆系可以进行成骨转化并在体内形成骨质。影响MSC向成骨或脂肪细胞分化的途径有hh-BMPs途径、核激素受体途径、G蛋白偶联受体途径、有丝分裂原激活蛋白激酶信号通路途径等。在骨髓中，类似棕色脂肪组织的骨髓脂肪细胞能给邻近的成骨细胞提供能量。骨髓脂肪细胞还能通过旁分泌分泌一些因子，包括促进作用的胰岛素样生长因子(IGF-1)、瘦素，还有抑制作用的游离脂肪酸和炎性因子，作用于局部临近成骨细胞。

脂肪组织还能分泌多种炎性细胞因子，如IL-1、IL-6及肿瘤坏死因子等，对BMD有重要影响。Czerny等［14］研究发现，IL-6基因多态性与骨质疏松的易感性密切相关。IL-1及IL-6通过作用于成骨细胞，促进前列腺素E2的产生，后者可激活细胞内的腺苷酸环化酶，增加细胞内环磷酸腺苷浓度，促进成骨细胞膜上RANKL的表达。成骨细胞膜上的RANKL可与破骨细胞前体细胞表面的RANK结合，促进破骨细胞前体细胞向破骨细胞分化及抑制破骨细胞凋亡，促进骨质吸收。因此，炎症因子等旁分泌因子也可能引起BMD变化，增加肥胖者患骨质疏松症的风险。

3 细胞因子和其他激素对于骨质疏松的作用

3.1 IGF-1 肥胖者大多存在胰岛素抵抗及高胰岛素血症，可刺激IGF的产生及抑制IGF结合蛋白(IGFBP)的产生，引起游离 IGF-1水平升高。故IGF-1可能是肥胖与骨质疏松的联系因子之一，它通过激活、催化IGF-1结构域上酪氨酸激酶活性，诱导有丝分裂和促进骨细胞分化［15］。IGF-1对骨组织的影响途径有两种:第一可以通过作用于成骨细胞及骨髓基质细胞，促进成骨细胞分化和成熟;第二通过抑制骨保护素相关mRNA的表达，促进RANKL相关基因的表达，降低OPG/RANKL的比值，减弱破骨细胞的抑制作用，从而促进骨的重吸收。因此，IGF-1对BMD的影响取决于两方面的平衡［16］。

3.2 胰源性激素 肥胖者体内胰岛β细胞分泌的胰岛素、胰淀素及Preptin水平普遍升高。成骨细胞上有胰岛素受体，受胰岛素作用后，激活细胞内相应的信号转导途径，促进成骨细胞增殖及骨化，抑制细胞凋亡。同时胰岛素可以抑制IGFBP的合成，增加血清游离IGF-1水平，进而影响BMD［17］。

胰淀素是降钙素家族的成员之一，可增加成骨细胞内AMP，激活MAPK及蛋白激酶C，促进成骨细胞增殖。研究证实，胰淀素敲除的小鼠BMD下降［18］。Preptin是一种新的胰源性骨活性肽，是IGF-2的多肽片段。Preptin可激活成骨细胞表面的G蛋白偶联受体和细胞内p42/44-MAPK，促进成骨细胞增殖、分化及成熟，进而增加BMD。

3.3 胃饥饿素 胃饥饿素是由胃分泌的一种多肽类激素，是生长激素促泌素受体的内源性配体，参与能量代谢，促进食物摄入，使体质量增加［19］。有研究显示，外周注射胃饥饿素能降低脂肪利用，长期于中枢注射该激素，可促进脂肪储存的酶随之增加［20］，抑制肥胖个体胃饥饿素释放，促进体质量减轻。另有研究显示，合成的胃饥饿素激动剂直接刺激骨细胞生长，提示胃饥饿素参与成骨作用［21］。

除了上述因素参与肥胖对BMD的影响外，还有其他一些因素参与二者的关联。如骨组织分泌的骨钙素作用于胰腺、生殖腺和脂肪组织，可能通过wntβ-catenin信号通路调节自身的成骨细胞分化［22，23］;Farnesoid-X受体、TGR5信号通路、H+-ATP激酶等也可能对肥胖和骨质疏松症的联合治疗有重要作用［24］。

综上所述，我们认为肥胖和骨质疏松症间的关系比较复杂。目前，临床上可以在肥胖对骨质疏松症分子水平影响的诸多途径上选择一条或多条途径联合研制药物进行科学治疗;同时也可以通过对体内脂肪储存量的调控，进而调节一条或多条途径，从而人为调节体内BMD，为特殊群体(如绝经后妇女)预防骨质疏松症提供新的途径。

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