高迁移率族蛋白B1在妇产科相关疾病中的研究进展

靳 荣，南寿山

(天津市第五中心医院，天津300450)

高迁移率族蛋白B1(HMGB1)是一种DNA结合蛋白，广泛存在于真核细胞核内，通过活化细胞的主动分泌和坏死细胞的被动释放进入细胞外。近年研究发现，细胞外的HMGB1与炎症性疾病、免疫性疾病及肿瘤的分期、转移等密切相关，在多种肿瘤和未成熟细胞内表达较丰富［1］，且HMGB1的高表达还与肿瘤的一些典型特征密切相关［2］。研究还发现，HMGB1与妇科肿瘤、子宫内膜异位症及产科子痫前期、胎膜早破、流产等疾病有一定的相关性。本文结合文献就HMGB1与妇产科相关疾病的关系作一综述。

1 HMGB1与妇科疾病

1.1 HMGB1与妇科恶性肿瘤

1.1.1 HMGB1与宫颈癌 大量研究表明，HMGB1与宫颈癌的发生、发展及其临床分期、淋巴转移等密切相关。杜晓琴等［3］研究发现，HMGB1 mRNA在宫颈鳞状细胞癌、癌旁组织中表达水平均高于正常宫颈组织，其表达与肿瘤分期、淋巴转移明显相关，而与肿瘤直径、细胞分化程度无关;Fu等［4］研究证实，HMGB1在宫颈鳞癌组织中阳性表达，在发生浸润及转移的宫颈鳞癌组织中强阳性表达，故认为HMGB1与宫颈癌的发生有关，并认为HMGB1/RAGE通路在宫颈鳞状细胞癌的转移中发挥着重要作用;Sheng等［5］研究发现，宫颈癌细胞中HMGB1阳性表达;同时发现，HMGB1在复发性宫颈鳞状细胞癌细胞中过度表达，且与血清中其他肿瘤标志物相比具有最高特异性及阳性似然比。因此认为，HMGB1可以作为评价宫颈鳞状细胞癌患者病情转归和预后的特异性标志;该研究还认为，联合检测HMGB1、SCCA、CYFRA21-1可以进一步提高宫颈癌诊断的敏感性。故可以将HMGB1作为宫颈癌发生、复发及转归的肿瘤标记物应用于临床。

1.1.2 HMGB1与卵巢癌 刘晓燕等［6］研究发现，HMGB1在卵巢癌的表达明显高于良性卵巢肿瘤和正常卵巢组织，且与卵巢癌的临床分期、分化程度及有无淋巴转移密切相关;HMGB1在高转移单克隆细胞亚系中高表达，在低转移单克隆细胞亚系中低表达。故HMGB1的高表达可能对卵巢癌的恶性表型起正性调节作用。魏世平［7］研究表明，HMGB1的表达水平与卵巢癌的临床分期、病理分期及淋巴转移相关，而与组织类型无关。以上研究均证实，HMGB1的高表达与卵巢癌的发生、发展有关。

1.1.3 HMGB1与子宫内膜癌 有研究显示，HMGB1在子宫内膜癌中表达明显高于在正常增生期与分泌期子宫内膜中表达，且随子宫内膜癌病理分期增高，HMGB1强阳性表达率增高［8］。因此认为，HMGB1与子宫内膜癌关系密切。同时有研究发现，HMGB1在子宫内膜癌中高表达及其在细胞中的分布对其功能产生重要影响。当HMGB1蛋白在细胞核高表达时能够显著刺激子宫内膜癌细胞HECCL1细胞生长，从而促进细胞增殖的作用。当HMGB1在细胞质中高表达时，与子宫内膜癌的生长、浸润、转移及细胞凋亡有更为密切的关系。因此认为，子宫内膜癌患者内膜细胞胞质中的HMGB1含量越高，肿瘤的恶性程度越高，其预后越差。有研究在检测子宫内膜癌HMGB1基因时发现，绝经前较绝经后 HMGB1基因显著增高［9］，因此认为HMGB1蛋白表达水平与子宫内膜组织的过度增生呈正相关。

1.2 HMGB1与子宫肌瘤 子宫肌瘤的确切发病原因尚不明确。因其好发于生育年龄，绝经后大多数子宫肌瘤不再继续生长甚至萎缩，故认为子宫肌瘤的发生与体内激素水平相关，也有人认为子宫肌瘤的发生与遗传、细胞增殖有关。谢日学等［10］研究发现，HMGB1及HMGB1 mRNA在子宫肌瘤中表达上调，因此认为HMGB1与子宫肌瘤的发生、发展密切相关;研究还发现，HMGB1阳性染色主要定位于细胞核，HMGB1可能通过核内作用促进子宫肌瘤细胞的增殖。以上研究均说明HMGB1不但与子宫肌瘤的发生有关，且可以通过促进肌瘤细胞的增殖来促使子宫肌瘤的发展。

1.3 HMGB1与与子宫内膜异位症 子宫内膜异位症是一种良性病变，但其具有恶性行为，近年来其发病率呈明显上升趋势。其病因至今未明确，故无有效措施来预防该病的发生。廖国芳等［11］研究发现，子宫内膜异位症患者血清及腹腔液中HMGB1水平明显增高，尤其是晚期子宫内膜异位症患者，故认为HMGB1可作为评判子宫内膜异位症严重程度的一个指标。有研究还发现，HMGB1通过激活 NF-κB调节某些与细胞凋亡相关的基因，从而促进子宫内膜异位症病灶的形成［12，13］。陈燕［14］研究发现，子宫内膜异位组织中HMGB1呈现异常升高的状态，同时分期较高者的阳性率与含量也高于分期较低者。以上研究均表明，HMGB1与子宫内膜异位症的发生及其严重程度相关。

2 HMGB1与产科疾病

2.1 HMGB1与妊娠高血压 有研究表明，妊娠高血压与炎症免疫过度激活及血管内皮损伤等有关，而HMGB1与组织损伤后修复及炎症反应等相关［15］。赵先兰等［16］研究发现，HMGB1 及 TLR4 在子痫前期中表达升高，且二者的表达水平呈正相关。提示二者与子痫前期发病有关，并可能通过协同作用促进子痫前期的发生，这与Yu等［17］的研究结果一致。其可能的机理为子痫前期的发病过程中，HMGB1通过与其受体 TLR4结合，引起 NF-κB活化，进一步激活炎性细胞，释放TNF-α、IL-6等炎性细胞因子，造成胎盘血管损伤，引起子痫前期的发生、发展。

2.2 HMGB1与妊娠期下生殖道感染及感染性早产大量研究证实，细胞外HMGB1与炎症性疾病有关;反之，可认为凡是与炎症有关的疾病均有可能出现HMGB1的高表达。金丽等［18］对下生殖道感染早产孕妇的宫颈分泌物、母体血清及脐血清中HMGB1含量检测发现，母亲及脐带血清及宫颈分泌物中的HMGB1含量均升高。其引起早产发生的机理可能为:HMGB1促进前列腺素合成，促进宫颈成熟，诱发宫缩，导致早产;感染发生时，细菌等进入羊膜腔，刺激组织产生大量细胞因子，引起绒毛膜羊膜炎，继而导致早产的发生。

2.3 HMGB1 与妊娠 Ticconi等［19］报道，将妊娠中期的绒毛细胞取出体外培养，人类绒毛膜促性腺激素在较低浓度(3 nmol/L)时能促进培养细胞中HMGB1蛋白的表达，在较高浓度(30 nmol/L)时则并不显示对 HMGB1表达的调节作用。提示HMGB1可能参与体内妊娠反应时免疫系统的调节。有文献报道，正常人血清 HMGB1水平约为1.49 ng/mL［20］。但方丹等［21］研究发现，对照组和流产组血清 HMGB1水平均低于 0.39 ng/mL。因此，HMGB1与妊娠是否有关还需进一步研究。

3 HMGB1与生殖系统疾病关系

吴国荣等［22］对无精子症患者精浆HMGB1的研究发现，无精子症患者精浆中HMGB1、C反应蛋白含量显著高于正常生育组及一般不育组;无精子症患者精浆HMGB1水平与C反应蛋白水平有很好的相关性。因此认为，无精子症患者精浆炎性介质HMGB1水平明显升高，可能与炎症免疫反应有关。

综上所述，HMGB1在妇科良性肿瘤、子宫内膜异位症及恶性肿瘤中均高表达，通过不同途径及调节作用促进恶性肿瘤的侵袭、转移。深入研究HMGB1与疾病发生的相关性及其在疾病发生过程中的作用，可为相关疾病的生物治疗提供新靶点，为评估疾病进程提供新标志。

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