炎症过程在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征相关的心血管疾病中的作用

张 静，陈宝元

(天津医科大学总医院，天津300052)

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)是一种伴随心血管疾病严重后果的常见疾病，具有较高的致死性和非致死性心血管事件的风险，与心血管疾病的发病率和病死率相关。目前，OSAS相关的心血管并发症的发病机制尚不完全清楚，可能是多因素交互作用的结果。间歇低氧(IH)是OSAS病理生理的主要特征。有证据显示，IH可以优先激活炎症通路，促进下游炎性细胞因子、趋化因子和黏附分子的表达，从而导致血管内皮损伤和功能紊乱;而血管内皮损伤和功能紊乱又能促进各种心血管疾病的发生、发展，尤其是动脉粥样硬化、高血压和充血性心力衰竭。因此推断，导致血管内皮损伤和功能紊乱的炎症过程在OSAS相关的心血管疾病的发病机制中具有重要作用。本文结合文献就炎症过程在OSAS相关的心血管疾病中的作用作一综述。

1 OSAS IH的临床特点

IH是OSAS独特的低氧方式，表现为反复低氧伴随快速再氧合的短暂循环。这种IH具有不同于持续低氧(SH)的特点:①低氧程度十分严重，有些OSAS患者的夜间最低血氧饱和度仅40%;②IH频率较高，一般OSAS患者的IH频率可达20次/h;③血氧变化幅度大，低氧发生迅速，再氧合过程也迅速，使得血氧饱和度以锯齿状快速波动;④病程漫长，只要不治疗，OSAS患者便会整夜暴露于IH。越来越多的研究表明，由于伴随间歇再氧合，使得OSAS患者有类似于缺血再灌注损伤的特征［1］。因此，IH被认为是OSAS合并心血管疾病病理生理的关键机制。

2 IH与心血管损伤的炎症机制

与动脉粥样硬化一样，目前OSAS被认为是一种慢性低度炎症性疾病。IH在引发氧化应激反应的同时，随着活性氧簇(ROS)的增加，ROS和过氧化物作为第二信使，启动和调节氧化还原敏感信号通道和转录因子，如核转录因子-κB(NF-κB)、低氧诱导因子-1(HIF-1)和激活蛋白-1(AP-1)，这些转录因子活化后启动大量的目标基因(如炎性因子和黏附因子)转录，进而介导炎症反应和级联放大效应。

2.1 IH 与 NF-κB 信号通路

NF-κB是细胞内最重要的氧化还原易感性转录因子，活化后可启动和调控多种炎性因子的表达。Ryan等［2］在IH细胞培养模型中证实，IH可选择性优先激活NF-κB介导的炎症通路，而不是HIF-1依赖的适应性通路;且 Dyugovskaya等［3］认为，IH 时NF-κB介导的多形核细胞凋亡延迟可加强炎症反应。Yamauchi等［4］在临床研究中证实，与健康对照组相比，OSAS患者NF-κB高度活化，持续正压通气(CPAP)治疗可明显减少 NF-κB活化。NF-κB和NF-κB介导的炎症通路激活后，其下游产物肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-6等细胞因子又可作为重要的生物刺激活化NF-κB，使整个炎症反应过程呈现级联放大效应。另外，炎症反应和氧化应激反应一旦启动，两者相互刺激并加强，导致细胞结构改变和功能障碍，最终导致OSAS多器官并发症的发生。

2.1.1 TNF-α TNF-α 主要由单核细胞和T细胞分泌产生，能诱导细胞黏附分子(CAMs)的表达，介导白细胞黏附到血管内皮，从而促进动脉粥样硬化的发展。Entzian等［5］最早探讨了 TNF-α 和 OSAS的关系，结果发现OSAS患者TNF-α释放的正常昼夜节律消失，CPAP治疗3个月后上述变化持续存在。Ryan等［6］研究发现，OSAS的严重程度独立于可能的混杂因素(如BMI、年龄或嗜睡)，且和TNF-α水平强烈相关。聂秀红等［7，8］的研究也证实了TNF-α与OSAS和(或)IH的关系。

2.1.2 IL-6 IL-6是一种多功能的细胞因子，可能通过诱导趋化因子和白细胞募集在动脉粥样硬化中发挥重要作用。IL-6调节OSAS的炎症过程可能与TNF-α 不同，其昼夜节律没有改变［5，9］。研究发现，OSAS患者IL-6及IL-6受体水平升高，经CPAP治疗后IL-6水平可降低。但Vgontzas等［10］报道，对无任何合并症的OSAS患者和精心匹配的对照组IL-6水平比较无统计学差异，而且经有效CPAP治疗并没有达到显著的效果。

2.1.3 IL-8 IL-8属于炎症趋化因子家族，在动脉粥样硬化形成和斑块失稳定中起主要作用。IL-8和TNF-α一样，主要由 NF-κB调控。因为 IL-8与TNF-α生物学通路一样，故在OSAS患者中两者常常出现一致的变化。多项研究均发现，OSAS患者IL-8水平明显增高，且经有效CPAP治疗6周后，IL-8 水平明显降低［6］。Polotsky 等［11］将人主动脉内皮细胞暴露于IH后发现，IH上调促炎症和促动脉粥样硬化的细胞因子IL-8的表达和分泌，与临床人群研究的结果一致。

2.1.4 C-反应蛋白(CRP) CRP 是一种血管和全身性炎症的标记物，主要由IL-6刺激在肝脏生成，是目前公认的心血管疾病的危险因素。有研究发现，睡眠障碍性呼吸(SDB)独立于年龄、BMI、腰围及体脂百分比，与CRP水平升高相关，且呈剂量依赖性，表明SDB患者存在低度炎症状态，并可能在心血管疾病因果关系中起作用，但CRP在OSAS中的作用仍存在争议。如Yao等［12］研究发现，CRP和SDB显著相关;Taheri等［13］研究显示，在校正了BMI后，没有观察到CRP水平与睡眠呼吸紊乱指数独立相关，且CPAP治疗是否对CRP水平有影响目前还不清楚。如Kohler等［14］研究发现，OSAS有效治疗对CRP或IL-6水平没有显著影响;相反，Steiropoulos等［15］对53例采用CPAP治疗的OSAS患者随访6个月，发现其CRP水平显著改善。

2.1.5 CAMs 白细胞黏附到血管内皮是动脉粥样斑块形成的重要起始步骤，介导白细胞附着在血管内皮的潜在CAMs包括细胞间黏附分子(ICAM)-1、血管细胞黏附分子(VCAM)-1和选择素家族。已有研究证实，OSAS患者 NF-κB的激活能介导 NF-κB依赖基因(如 ICAM-1、VCAM-1)增加。Chin等［16］研究显示，有效CPAP治疗1个月后，OSAS患者细胞CAMs水平显著下降。虽然该研究支持CAMs与OSAS相关，但样本量少，并且单一外周血样可能无法准确反映CAMs在血管内皮上的重要性。因此，有必要进行大规模研究在不同时间点反复检测CAMs。

2.1.6 IL-10 IL-10是一种抗炎因子，能够抑制单核巨噬细胞释放炎症介质，故能抑制脂多糖和干扰素-γ 导致的TNF-α、IL-1β、IL-6 和IL-8 等的分泌。此外，它增强抗炎性因子释放，如IL-1受体拮抗剂和溶解性TNF-α受体。近年发现，IL-10是可以降低动脉粥样硬化形成危险的细胞因子。在对127例重度不稳定型心绞痛患者为期3个月的随访发现，随访期内发生心血管事件(死亡、非致死性心肌梗死、顽固性心绞痛)患者的促炎症因子水平和促炎症因子/抗炎症因子的比率(IL-8/IL-10)高于无再发心血管事件的患者，且IL-8/IL-10水平在上四分位数的患者其冠脉事件发生的危险性比下四分位数者高3.4倍，说明IL-10作为抗炎症因子在不稳定型心绞痛患者中起一定保护作用［17］。

Dyugovskaya等［18］研究发现，OSAS患者细胞毒性T细胞各种亚群均获得活化表型，其活化后果是增加对血管内皮细胞的细胞毒作用。而且该激活过程与细胞内促炎症介质TNF-α和IL-8含量增加、抗炎细胞因子IL-10减少相关。Alberti等［9］发现，OSAS患者血浆IL-10基线水平显著降低，抗炎症机制被削弱也部分解释了此类患者罹患心血管疾病的危险性远高于一般人群的原因。

2.2 IH与HIF信号通路

低氧可以激活HIF-1，导致许多基因编码蛋白表达，如促红细胞生成素(EPO)、血管内皮生长因子(VEGF)和可诱导型一氧化氮合酶从而增加组织氧合。这些因素直接增加组织灌注和氧合，对低氧提供适应性，由此克服低氧的最初损伤。缺氧时，线粒体细胞色素C氧化酶的高亲和力，使得几乎所有可利用的氧均在线粒体消耗，于是HIF-1快速固定。然而，对IH而言，没有足够的SH允许HIF-1固定，可能因为线粒体应激，一些信号通路会导致NF-κB激活。与SH相比，IH可能选择性激活炎症表型而不是适应表型。然而，Winnicki等［19］发现，OSAS患者EPO水平增加，但这种增加仅在重度患者和BMI较高的患者中观察到。其原因可能是重度OSAS患者睡眠期间频繁低氧使得再氧合时间过短，可能累积成SH效应，从而激活HIF-1依赖性通路。这一发现与 Yuan 等［20，21］报道一致。

尽管HIF-1依赖性通路的上调通常被认为是缺氧的一种适应性反应，但它也能导致炎症反应。如在缺氧环境下，促进骨髓炎性细胞的生存时间延长［22］。重度IH可能使HIF-1活性上调，也会介导一些有害影响。尤其是HIF-1在啮齿类动物模型中氧化应激的产生和颈动脉体介导的系统性高血压以及心脏病的发病中均发挥了关键作用。

2.2.1 VEGF VEGF是HIF-1一个非常重要的靶基因，是一个强有力的血管生成因子。缺氧时HIF-1α积聚，其DNA结合活性增加，HIF-1α与VEGF基因的HRE结合后，促进VEGF的转录和表达，并增加缺氧情况下VEGF mRNA的稳定性，进而作用于血管内皮细胞表面的VEGF受体，从而激活了一系列的缺血转导通路，诱导新生血管的生成。表明VEGF有助于动脉粥样硬化的进展。但VEGF的激活是复杂的，能够被除HIF-1以外的很多转录因子(如SP1、SP3或激活蛋白2)调控。

2.3 其他

IH可激活其他炎症转录因子，如AP-1，由蛋白质c-fos和c-Jun组成。AP-1触发各种基因的转录激活，包括编码儿茶酚胺合成的关键酶酪氨酸羟化酶的转录激活。

综上所述，炎症过程在OSAS相关的心血管疾病的发病机制中发挥了核心作用，IH导致的炎症转录因子，特别是NF-κB的活化，导致炎性细胞失活，释放炎症介质和相关血管的病理生理改变。

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