慢性阻塞性肺疾病研究进展

山东省东明县人民医院(274500)张建华

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是目前世界第四大死亡病因。在未来的20年，它的发病率及死亡率会进一步上升。慢性阻塞性肺疾病具有病情呈进行性加重及致残等特点，其直接及间接经济负担日渐庞大[1]。基于上述原因，如何加强COPD的防治为社会所关注。

2006年慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）定义慢性阻塞性肺疾病为一种可以预防和治疗的以气流受限为特征的疾病，其气流受限不完全可逆且进行性加重。COPD不仅累及肺脏，也可以引起肺外的不良效应。COPD是多种损伤因素导致的疾病，与有害气体及有害颗粒的异常炎症反应有关[2]。COPD患者病史、症状、体征不同，其对药物的治疗反应也差之甚远，治疗中每个患者都应视为独特的个体，治疗方案的制定应考虑其气流阻塞程度、症状、活动耐力及急性加重频率等。COPD的治疗包括避免暴露于危险因素、药物治疗、外科治疗、其他治疗几个方面，下面仅从药物治疗方面进行综述。

1 吸入药物治疗

吸入治疗目前在COPD的治疗中已显示出特有的优势，作为一种使用简单、副作用较少的治疗手段，已经引起了更多人的关注。如何应用好吸入性药物是今后我们医务工作者在临床治疗COPD中需要重视的问题[3]。

1.1 支气管扩张剂 支气管扩张剂是控制COPD患者症状的中心治疗环节，给药方式首选吸入治疗。它可减轻呼吸困难，松弛支气管平滑肌，改善肺功能。根据药物起效及维持时间分为短效和长效制剂[4]。

1.1.1 短效支气管扩张剂

1.1.1.1 短效β2-受体激动剂 可快速缓解症状，按需使用，主要有沙汀胺醇、特布他林等。3～5min起效，15～30min达峰值，作用维持时间4～6h，主要副作用为心悸、肌肉细颤等。

1.1.1.2 短效抗胆碱能药物 异丙托溴铵（ipratropium)为代表药物，起效时间较β2-受体激动剂慢，30～90min达峰值，持续6～8h。该药不良反应小，少数患者可出现口干，咽部刺激感等。

1.1.1.3 联合制剂 以上二者的复合制剂对肺功能的改善较单一制剂明显，同时可减少副作用。

1.1.2 长效支气管扩张剂 对于症状明显，反复发作的COPD患者，特别是中度气流受限的患者（50%＜FEV1＜80%），长效支气管扩张剂是更好的选择。吸入长效支气管扩张剂的益处不仅表现在对FEV1的改善，还表现为它能减轻静息及运动中肺部因气体陷闭而致的过度膨胀，这部分作用不通过FEV1的改变表现出来，但对于临床缓解症状十分有利。

1.1.2.1 长效β2-受体激动剂 长效β2-受体激动剂有亲脂性，与短效β2-受体激动剂亲水性不同，其与受体作用时间长，可达12h。长效β2-受体激动剂可使患者肺功能改善，提高生活质量。药物如沙美特罗(salmoterol)、福特特罗（forl-noterol)等。

1.1.2.2 长效抗胆碱能药物 代表药物为噻托溴铵（tiotropi-um)，它选择性作用于M1、M3受体，为长效抗胆碱能药物，吸入剂量18μg∕d即可达到改善肺功能，减缓其下降趋势，提高运动耐力的作用[5]。

1.2 吸入糖皮质激素 吸入糖皮质激素对治疗COPD的作用尚不明确，ISOLDE研究表明，对于FEV1＜50%的患者，吸入糖皮质激素氟替卡松1000μg∕d可使其急性发作减少25%。其他研究显示吸入激素不能阻止患者肺功能的减低。

1.3 支气管扩张剂及糖皮质激素联合制剂联用吸入糖皮质激素和β2-受体激动剂比各自单用效果好。如氟替卡松∕沙美特罗，布地奈德∕福莫特罗等[6]。有些研究表明，长期吸入支气管扩张剂及糖皮质激素能减慢COPD患者FEV1的下降速率，改善肺功能，增加患者的运动耐量，减轻呼吸困难，改善生活质量[7][8][9]。

2 全身药物治疗

2.1 茶碱 是很古老的支气管扩张剂，具有解除气道平滑肌痉挛，改善呼吸肌功能及某些抗炎作用。由于茶碱类药物血药浓度个体差异较大，其用药安全性需密切监测[10]。

2.2 糖皮质激素 长期规律吸入激素适用于FEV1＜50%预计值的患者，可减少COPD急性加重频率，改善生活质量。因其明显的副作用，对COPD稳定期患者不推荐长期口服糖皮质激素。COPD急性加重期全身使用激素在一定程度上可促进病情缓解，肺功能恢复，减少住院天数。GOLD推荐剂量为强的松30～40mg∕d，使用7～10d。用药时间延长只会增加副作用而对病情无进一步改善。在全身应用糖皮质激素的同时，尤其是老年患者，应注意补钙及维生素D3[11]。

2.3 抗生素 COPD稳定期一般勿需使用抗生素，但在COPD加重期治疗中抗生素具有重要地位，特别当患者呼吸困难加重，痰量增加，咳脓性痰时，应根据当地常见致病菌及药敏进行选择有效抗生素。COPD加重期常见致病菌多为肺炎链球菌、卡他莫拉菌及流感嗜血杆菌。多次住院的重度及极重度患者感染铜绿假单胞菌、肠杆菌科细菌及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌机会增多[12]。国外COPD加重期抗生素使用时间推荐3～7d，国内抗生素治疗过程往往较长。

2.4 祛痰药 对于痰液分泌较多的COPD患者，应用祛痰药有利于气道引流通畅，改善通气。但对于大多数COPD患者来说，祛痰药的效果不确切。

2.5 抗氧化剂 在某些小规模的研究中，提示抗氧化剂如 N-乙酰半胱氨酸可降低疾病反复加重的频率，但大样本随机对照研究不支持此结果。

2.6 疫苗 文献显示流感疫苗每年接种1次，可使COPD患者的严重程度及死亡率降低50%。肺炎球菌疫苗对于65岁以上的COPD患者推荐使用，即使对于FEV1＜40%的65岁以下的COPD患者，接种肺炎球菌疫苗也可降低社区获得性肺炎的几率。

2.7 免疫调节剂 可以降低急性加重的严重程度，但据现有的资料尚不能推荐作为常规使用[13]。

2.8 镇咳药 咳嗽对COPD患者有显著的保护作用，故稳定期COPD患者禁忌常规使用镇咳药[13]。

2.9 镇静剂 禁止用于COPD患者，可引起呼吸抑制和加重高碳酸血症。也应避免使用可待因和其他镇静剂[13]。

3 新药研制

目前世界上尚无阻止COPD患者肺功能长期降低的有效药物，随着对COPD病理生理及发病机制的了解，新的药物正在研制中。磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂磷酸二脂酶可水解cAMP，通过抑制PDE4，使cAMP不易分解，细胞内cAMP水平升高，具有抗炎及舒张支气管平滑肌作用。目前进入Ⅲ期临床试验的药物是roflumilast和cilomilast。一项为期6个月的临床研究显示，应用cilomiLast15mg，2次/d，或者roflumilast500μg，1次/d，可减轻急性加重期病情，改善肺功能，提高生活质量。与cilomilast相比，roflumilast选择性高，更为安全，更易耐受。其主要副作用是恶心、腹泻、腹痛等。某些磷酸二酯酶4抑制剂具有口服生物利用度低，易在肺内沉积等特点，适合制作成吸入剂型。

COPD以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征，有多种炎症细胞及炎性介质参与。目前针对COPD特征性炎性细胞，炎性介质进行抗炎药物设计，包括白三烯B4(LTB4)受体拮抗剂、抑制黏附分子表达和提高细胞因子白介素10(IL-10)的水平等。通过信号传导途径进行干预也是COPD药物治疗的新切入点，如抑制核转录因子NF-κB及p38MAPK以调节白介素8(IL-8)和肿瘤坏死因子α(TNFα)水平，减轻气道炎症。另有研究提示，转化生长因子β1(TGFβ1)与COPD患者肺纤维化及外周气道狭窄有关。抑制TGFβ1受体激酶的小分子拮抗剂在研究中。