进展期胃癌综合治疗分析

中国人民解放军总医院（100853）李涛 梁美霞 冯道夫 李婷 陈凛

胃癌是严重威胁我国人民身体健康的恶性肿瘤性疾病，高发病率和高死亡率是本病的主要特点。根治性、规范化外科手术已经达到前所未有的高度，但仍无法显著提高胃癌患者5年生存率。近年来，新辅助化疗、靶向治疗等新型治疗方法为改善患者预后带来了希望，但依然面临着化疗药物敏感性差、特异性不高的问题。如何实现个体化综合治疗将是胃癌患者未来临床诊治面临的重要课题。本文将就胃癌发病特点、诊治现状和发展趋势等综合治疗进行综述。

1 胃癌的流行病学

胃癌是当今世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率居恶性肿瘤第二位[1]。据统计，我国每年新发胃癌患者病例约38万，占世界胃癌新发病例40%；死亡病例16万，居我国癌症死亡第一位。从病变部位观察，我国胃癌仍然主要集中于胃窦癌和胃体癌，胃食管结合部癌呈现逐渐增多的趋势。从发病年龄分析，具有年轻化趋势，年轻人胃癌发病率逐渐上升。从性别进行区别，男性患者多于女性，年轻患者中女性患者居多。我国胃癌患者现状呈现“三高三低”的特点，即发病率、转移率、死亡率高；早诊率、根治性切除率、5年生存率低。

2 我国胃癌患者诊治特点

2.1 早期胃癌诊断率 胃癌由于早期症状不典型，早期诊断比较困难。我国有超过90%的患者在就诊时已处于进展期，早期胃癌患者不足10%。胃癌诊断依赖于胃镜检查，但由于多种原因，胃镜检查并没有作为常规检查项目，以致于许多患者未能及早发现。

2.2 我国进展期胃癌患者的预后差 与日本相比，我国胃癌患者预后较差。主要原因在于日本胃癌患者就诊时肿瘤分期较早，II期和IIIa期患者占大多数，而我国胃癌患者就诊时分期较晚，II期到IV期患者占胃癌总数70%～80%。2009年日本资料显示胃癌切除率为91.9%，5年生存率超过50%，而我国胃癌总体生存率约30%，显示出两国胃癌患者预后的差异。

2.3 D2手术是进展期胃癌标准术式 胃癌根治性切除是指彻底切除原发病灶、所属区域淋巴结及侵犯组织，做到无癌残留。对于部分早期胃癌（Ia）可以进行内镜下黏膜内癌切除。但对于Ib以上的胃癌则需要进行外科手术。2010年Lancet杂志发表了著名的荷兰Dutch实验结果证实进展期胃癌行D2淋巴结清扫相比较D1手术后能够降低局部复发率，显著降低由胃癌本身引起的死亡率。长期以来，东西方学者对于D1、D2手术更好的争论将结束，并达成统一意见，D2手术是进展期胃癌的标准术式[2]。D2手术要求足够的切缘（我国要求切缘至少＞5cm）和标准的淋巴结清扫（日本标准），清扫数目不得少于15个。

2.4 辅助化疗仍然是我国胃癌患者术后的主要治疗方法 自1968年以来，有超过30余项随机对照研究及10个以上Meta分析进展期胃癌患者术后究竟是否需要行辅助化疗，至今未能行形成术后辅助治疗标准方案，且仍存较多争议。随着新型化疗药物的不断出现，许多II期临床研究显示对于肿瘤分期T2以上的胃癌患者行术后辅助化疗能够提高患者生存时间。最著名的是《新英格兰杂志》报道了日本ACT-GC研究结果显示，胃癌患者术后行S-1辅助化疗显着提高了3年生存率，降低复发率[3]。基于多个RCT研究结果和Meta分析结果，目前正逐步趋向共识的是对于进展期胃癌患者根治切除术后行辅助化疗是有益的，能够提高5年生存率[4]。但是不能否认的是术后辅助化疗效果受到肿瘤分期、根治程度、化疗方案及用药时间等影响。因此，术后辅助化疗仅作为胃癌综合治疗的一个辅助手段。

3 新型胃癌治疗模式探索

靶点：Ⅰ～Ⅱ期患者。药物：EGFR，吉非替尼（酪氨酸激酶抑制剂），Erlotinib（Tatceva），西妥昔单抗（C225）；VEGF，贝伐单抗，恩度[5]。

进展期胃癌目前仍然无法治愈，近十年的化疗进步提高了临床疗效，改善了生活质量。进展期胃癌治疗目前没有金标准，但已达成诸多共识。近十年Ⅱ～Ⅲ期Trial已明确了紫杉醇在进展期胃癌治疗中的地位。卡培他滨、奥沙利铂可替代5-Fu、顺铂并降低了毒副作用。S1、伊立替康治疗进展期胃癌有待更多临床资料证实。分子靶向治疗已经启动，值得关注。但由于进展期胃癌的预后与患者状况、病理类型、分期、肿瘤本身的生物学行为等多因素有关，进展期胃癌应制定合理的综合治疗方案，可以最大限度地改善患者的预后，延长患者的生存期。而寻找出最合理的、规范化的胃癌治疗方案，则需要更多的临床研究，取得循证医学证据。目前，可以肯定的是通过临床综合性治疗，可以延长患者的生存期及改善患者生存质量[6]。

3.1 胃癌的靶向治疗 除了对化疗药物相关因子表达水平的检测外，靶向治疗也是胃癌个体化治疗未来发展的新趋势。

靶向药物是通过特异性阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导来调控肿瘤细胞基因表达，从而产生抑制或杀死肿瘤细胞的作用。近年来，随着分子生物学技术和肿瘤基础研究领域的发展，靶向药物已经广泛应用于乳腺癌、结直肠癌、肺癌等领域，取得了非常好的治疗效果。其中，以曲妥珠单抗为代表的靶向药物已经逐步应用于胃癌患者治疗，值得深入研究。

曲妥珠单抗（赫赛汀）主要作用于肿瘤细胞HER-2受体，在HER-2阳性乳腺癌辅助治疗中取得了很好的临床数据，已经成为乳腺癌治疗的主要药物。ToGA研究结果显示曲妥珠单抗联合化疗能够显著延长HER-2阳性晚期胃癌患者中位生存期至13.8个月。对于HER-2过度表达（IHC3+或IHC2+/FISH+）晚期胃癌患者中位生存期至16.0个月。此研究结果对于靶向药物治疗胃癌具有重要临床意义。

2012年ESMO会议上一项日本多中心、大规模研究，在1153例接受手术切除任何分期的胃癌患者中，HER2阳性181例，阳性率15.7%。随访62个月，研究结论证实HER2是已切除胃癌患者不良预后的独立因素，预示如果对于已切除胃癌患者采用曲妥珠单抗干预，OS可能会更好。值得注意的是，国际胃癌专家正在进行曲妥珠单抗在胃癌围手术期治疗的II期临床研究（德国HerFLOT；西班牙 Herceptin+XELOX）。鉴于我国胃癌高发，且生物学行为与西方国家有很大的区别，针对我国HER-2阳性胃癌患者应用曲妥珠单抗联合化疗新辅助治疗的临床研究将具有前瞻性，同时对于提高治疗效果将具有重要意义。

3.2 胃癌新的辅助化疗（术前化疗） 胃癌与其他恶性肿瘤相比较具有生物学类型多、恶性程度高、早期诊断率低、根治程度差等特点。许多文献表明新辅助化疗可以提高进展期胃癌的手术切除率并改善预后[7][8]。其主要作用在于：杀灭癌细胞，缩小肿瘤，增加手术切除的机会；杀灭手术区域内的亚临床转移灶，预防肿瘤播散；获得肿瘤的体内药敏资料，为术后选择化疗方案提供依据等。

临床实践证明，单纯强调外科手术的根治性和规范化已经无法进一步提高胃癌患者生存率。局部或远处复发是胃癌治疗失败和导致患者死亡的主要原因。因此，对局部病灶和全身系统性的治疗尤为重要，故目前多主张采用综合治疗模式，积极探索其他治疗方法成为当务之急。基于术前化疗理论学基础，设想如果能够术前应用化疗药物使肿瘤缩小，减轻瘤体对于周围脏器的侵犯，就能够提高R0切除率和D2根治率，理论上将能够进一步提高生存率。自上世纪90年代，随着新型化疗药物的不断出现和新方案的组合[9]，胃癌新辅助化疗相关研究得到越来越多的学者关注[10]。文献报道，胃癌术前化疗有效性最高可达50%～70%。胃癌新辅助化疗中第 1 项获得阳性结果的是2006年英国学者Cunningham在《新英格兰杂志》发表著名的MAGIC研究，可称为本领域里程碑，其试验组术前和术后各3周期ECF方案化疗，对照组为单纯手术组，研究对象为胃癌和胃与食管交界部癌患者。试验组中 86%的患者完成了新辅助化疗，耐受良好；92%的患者接受了手术，其中 69%的患者获得了根治性切除，单纯手术组的切除率为66%。以测量病理标本中肿瘤大小为判定依据，试验组疗效显著优于单纯手术组，随机分到化疗组的患者总生存率显著高于单纯手术组[11]（36%∶23%，P＝0.009）。由于此项临床研究的结果证实了新辅助化疗的确切疗效，故被NCCN胃癌指南列为I类证据[12]。胃癌新辅助化疗领域的第2项大型多中心随机对照试验是法国的FFCD 9703研究，224例患者被随机分为试验组（术前化疗应用5-Fu+顺铂，2～3周期）和对照组（单纯手术）；如果术前化疗有效，则推荐术后继续该方案化疗。结果显示，试验组和对照组的根治性切除率分别为84%和73%，5年无病生存率分别为34%和19%，总生存率分别38%和24%，P＝0.03，差异均有统计学意义[13]。

目前，有多项胃癌新辅助化疗的Ⅲ期临床随机对照试验仍在进行中，包括瑞士的SAAK研究、荷兰的CRITICS研究、英国的MAGIC-研究以及日本的JCOG0501研究，这些研究均选用了术后辅助化疗作为对照，其结果有望为胃癌新辅助化疗的临床应用提供更为确切的依据。

3.3 胃癌治疗药物敏感性的预测 胃癌化疗实施过程中，除了术前分期，还有一个重要的问题就是疗效评价和化疗敏感性的预测。随着胃癌新辅助化疗受到越来越多的重视，如何预测胃癌化疗敏感性的问题日渐突出。在临床工作中发现部分患者经化疗后仍然出现肿瘤进展，原因在于肿瘤细胞对化疗药物不敏感[14][15]。目前化疗方案的有效率多在50%左右，约有1/2的患者对初次化疗方案并不敏感（原发耐药），也有一部分会出现继发耐药。如何提高胃癌化疗疗效，减少无效化疗是临床迫切需要解决的难题。通过药物基因组学对患者的基因进行检测，进而发现对特定药物具有敏感性或扺抗性的患者人群的一些疾病相关基因的单核苷酸多态性（SNP）差异，预测该化疗药物的疗效，选择合适的药物进行化疗，已成为提高疗效、减少无效治疗的合理选择。

氟尿嘧啶联合铂类药物化疗方案已经成为胃癌综合治疗一个重要环节，是目前胃癌辅助化疗的基础性药物。化疗耐受或耐药是导致胃癌化疗失败的主要原因，随着对肿瘤药物耐药性研究的深入，相继发现了许多和耐药有关的因子，包括与5-FU类相关的TS、TP、DPD、OPRT和铂类相关ERCC1等已知基因。如何筛查对氟尿嘧啶类和铂类药物敏感的胃癌患者将提高化疗疗效和预后的关键，也是目前胃癌治疗领域研究的热点问题。

总之，胃癌综合治疗仍然是医生追求的治疗策略，能够明显提高临床治疗效果并延长患者的生存时间，但能否实施及如何保证实施的效果是值得思考的问题。尽管迄今有关胃癌新辅助化疗、靶向治疗的前瞻性随机对照临床试验报道有限，但新辅助化疗对患者的益处是不容忽视的，因此这种模式已经逐渐被NCCN治疗指南推荐在临床中应用。而新型的化疗及靶向药物的出现、腹腔镜和功能影像新型技术的应用及推广、肿瘤分子生物学的研究进展等均会为胃癌综合治疗研究提供新的契机。以胃癌新辅助化疗为例，继续进行一些高质量的临床研究、准确评估治疗前风险、选择最有可能从新辅助化疗中获益的患者以及在术前有限的时间内，应用现有高效低毒的新型药物来进一步提高新辅助化疗的疗效，将是今后胃癌研究的主要方向。我国在此领域尚处于起步阶段，充分利用病例资源优势，开展规范的前瞻性随机对照研究，借鉴基础研究的成果，积极探索术前分期手段和分子水平预测，是改善胃癌疗效的前提和保证。