中药饮片企业2010年版GMP认证面临的问题及对策探讨

北京松兰饮片有限公司（102212）汤敏

中药饮片是中医药疗效的基础，中药饮片质量对中医临床用药的安全性起着非常重要作用。中药饮片的炮制是我国具有自主知识产权的技术。国家基本药物目录、医保目录把中药饮片列入其中，正式把中药饮片按处方药管理，在此条件下，中药饮片生产中存在的问题和解决问题的方法值得关注。2010版GMP及2013年3月出台中药饮片附录（征求意见稿）（以下简称附录征求意见稿），对中药饮片生产企业提出了更高的要求，也面临更大的挑战。

目前，我国中药饮片通过认证的企业大约900家，北京约有50家饮片企业，200多家中药制剂企业，中药饮片作为制剂企业的原料供应商，又是医院、社区临床用药来源之一，药品生产质量管理规范化至关重要，而新版GMP正是与国际接轨的认证规范，条款更加详细，对于中药饮片企业实施新版GMP有很多需要解决的问题。怎样在GMP管理中发现问题，做好质量管理、厂房与设施、设备、机构与人员、物料与产品、生产管理、文件管理、确认与验证、质量控制与质量保证等各方面的管理，完善各方面的文件，合理配备硬件设施。针对新版GMP查找企业自身存在或面临的问题，提出有效的解决办法是摆在中药饮片生产企业重要的课题。

1 新版GMP与饮片附录征求意见稿的主要修订内容

1.1 新版GMP与征求意见稿对质量管理方面要求

1.1.1 新版GMP首先应建立符合药品质量管理要求的质量目标，药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，要系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中。征求意见稿强调了中药饮片的质量与中药材的质量和炮制工艺密切相关，应当对中药材的质量、炮制工艺严格控制；均体现了质量管理重要性。

1.1.2 质量风险管理：包括风险评估和风险控制。做为新增内容，在进行风险评估、风险分析、风险评价、风险控制等方面都很薄弱。需要在生产过程、检验过程等环节积累数据才能更好进行质量风险管理。

1.1.3 产品质量回顾分析：新版GMP与征求意见稿都要求按品种进行产品质量回顾分析。应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检是新增要求。征求意见稿要求企业应选取产量较大及质量不稳定的品种进行年度质量回顾分析，其他品种也应定期进行产品质量回顾分析，回顾分析的品种应涵盖企业的所有炮制范围。对于企业实施有了明确规定，指导性更强。

1.2 确认与验证：新版GMP要求除了对生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等进行确认或验证，在发生变更时，也应当进行确认或验证。征求意见稿要求关键工艺参数应在工艺验证中体现，关键生产设备和仪器应进行确认，关键设备应进行清洁验证。规定按品种进行工艺验证。

2 新版GMP认证饮片企业须面对的主要问题

2.1 质量控制与质量保证方面问题

2.1.1 质量检验方面：主要是检验品种多，任务重，压力大。由于饮片企业一般要生产约500个品种，原料和成品均按药典检验的品种约240个，有大约150个品种需检验含量，有的检验两个含量，检验周期较长，有的需要一周左右。2012年以来国家对中药材及饮片进行了专项整治，中药材质量有所提高，药材造假、增重、染色、增重、熏硫等现象有所减少，但药材由于栽培品种的增加、采收季节不到、贮存时间及条件等因素影响，有些品种常出现不合格现象，给检验增加很多重复工作。大多根茎类、个别果实种子类等100多种中药材检测二氧化硫残留量合格率只有50%左右，山药、牛膝、粉葛、甘遂、天冬、天麻、天花粉、白及、白芍、白术、党参等药材及其饮片 “二氧化硫残留量限度不得超过400mg/kg，对其他中药材及饮片二氧化硫残留量限度不得超过150mg/kg”[1]。有的最高达到4000mg/kg，最低的达10mg/kg。因药材的质量直接影响饮片安全性和有效性，做好质量检验至关重要。

2.1.2 持续稳定性考察：由于中药饮片剂型的特点，生产品种多、批生产量不同、批号多，大多数企业检验仪器、设备、人员不能满足检验需求。因而企业需要对上市品种的持续稳定性进行考察，要在有效期或储存期内每年按照全项检验内容对每个品种检验一次，由于几百个品种做持续稳定性考察，对于饮片企业来说工作量非常大。

2.1.3 偏差处理：在生产管理偏差处理或实验室超标调查新版GMP均有要求，企业在发现偏差处理时还很欠缺经验，怎样做好偏差处理按照偏差原因及分类进行调查、分析，确定主要原因，采取纠正与预防措施，是企业要重视的问题。

2.1.4 产品质量回顾分析：选取产量较大及质量不稳定的品种进行年度质量回顾分析，其他品种也应定期进行产品质量回顾分析。定期也可以选择2～3年为一周期，因有些品种1年可能才生产1批，每个品种都需要有3批以上才能进行分析。对产品质量回顾分析的有效性进行自检都需要花费很多时间、精力，需要真实积累、系统整理数据。

2.2 确认与验证方面：厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，生产工艺、操作规程和检验方法应进行经过验证，并保持持续的验证状态。

中药饮片要求按品种进行工艺验证，企业实施过程工作量相当大。一般选择生产范围的品种，根据设备生产能力选择不同品种和批量连续3批进行验证，根据至少3批以上的数据证明生产工艺的稳定性，但一般企业认证时都发现很多不足之处，如方案缺少周密性、记录、报告数据不准确、详细等缺陷。

3 饮片企业做好新版GMP认证的对策及建议

面临2015年12月底所有药品生产企业必须通过新版GMP认证的严峻形势，饮片企业必须提前至少1～2年做好GMP认证的各项准备工作。根据GMP条款及GMP认证指南，做好各方面的自检，有计划、有组织的进行认证准备，做好持续稳定性考察、质量回顾分析、风险评估、确认与验证等工作，需要收集、积累真实的数据，工作量大、周期长，必须高度重视。文件管理和人员培训也是认证的基础工作，要按规范做好。

3.1 加强质量管理，做好质量控制与质量保证：按照《中国药典》2010版一部[2]、《北京市中药饮片炮制规范》2008年版[3]进行全检，要配备足够的检验仪器和专业检验人员以满足品种检验要求。物料供应商要稳定，进厂药材性状应先把关，硫磺熏蒸严重超标的从颜色和气味即可以判定，一般情况颜色太白或鲜艳或刺激味较大的药材二氧化硫残留量基本上都超标。物料和产品要严格按照质量标准检验，除了依据法定标准外，还需采用药品检验补充检验方法和检验项目批准件[4]进行检验，可以控制染色、增重、造假、熏硫现象。要对生产全过程进行监控，工艺参数如炮制温度、时间、火候等符合工艺要求，才能保证中间产品、成品的合格稳定。

3.2 质量风险管理：质量风险评估作为质量风险管理的第一步，主要按以下几个方面进行。

3.2.1 风险识别：系统地运用信息来辨识危险因素，信息包含：历史数据、理论分析、意见以及基于风险涉众的几率。主要关注的是“什么可能出错？”这个问题包括识别可能的结果，为质量风险管理奠定基础。

3.2.2 风险评价：对已经辨识和分析的风险与给定的风险标准进行比较。参照预先确定的风险标准对风险进行评价（可以风险的等级表示）；最后讨论风险问题的危害会引起其他什么问题，后果会是什么？得出定量的结论：即使用RPN（定量分级值或者风险顺序值）的相关内容的可能性数值来表示。根据风险危害发生的可能性和严重性，对风险进行定性描述，如“高”、“中”、“低”。

3.2.3 风险控制：在充分进行了风险分析的基础上，针对风险起因制度预防措施，减低风险至可接受程度。

3.3 持续稳定性考察对策

3.3.1 持续稳定性考察产品批次的选择：选择1～3批品种进行稳定性考察，每个批次、每种规格品种取样量为一次全检量的十倍。要根据品种的性质，对易发霉、变质、生虫、泛油、易挥发（含挥发油、芳香性）按照储存条件进行分别储存，一般按照观察周期（3个月）性状变化。阴凉储存品种观察2年，常温储存品种观察3年。

3.3.2 考察条件、时间：长期稳定性试验是在接近药品的实际储存条件下进行：温度25±2℃，相对湿度：60%±10的条件下放置12个月为一周前，取样时间从0个月开始，每3个月取样一次，按稳定性重点项目进行检测。将结果与0个月比较，确定药物的有效期储存期限。

3.3.3 考察要求：每到3个月时观察性状，到6个月时观察性状、测定水分、薄层色谱、浸出物等，到12个月时检查性状、水分、薄层、含量测定等。

3.4 偏差处理：应根据实际偏差原因，从人、机、料、法、环等方面进行分类分析，采取纠正预防措施。

以中药饮片在炮制过程中出现含量的偏差为例说明：由于部分中药材在原料检验合格的情况下，经过炮制后会出现不合格的现象，严重影响产品的质量，为了解决质量问题，通过对饮片所含成分及性质等多方面查找原因。

3.4.1 偏差分类：根据偏差的性质、偏差的范围大小、偏差对产品质量潜在影响的程度以及是否影响患者健康和影响程度的大小分类，可分为次要偏差、主要偏差和重大偏差三类。

3.4.2 偏差调查：偏差根本原因调查主要从人员、设备及设施；产品及物料；文件及记录；环境几个方面进行。可以根据生产过程或检验过程出现偏差具体情况，根据以上案例进行分析：如选择不同品种含相同成分的饮片进行分析，选择含苷类饮片（白芍、酸枣仁、地黄），因白芍含有芍药苷、酸枣仁含酸枣仁皂苷，地黄含毛蕊花糖苷等，均含苷类成分，通过对炮制后含量结果进行偏差分析[5]。

根据苷类药材的性质应区别对待。苷类成分一般能溶于水和酒精中，因多溶于水，故水制苷类生药时应尽量少泡多润，以免溶解于水或发生水解而受损失；苷易溶于酒，所以炮制的辅料多用酒，增加溶解度，从而提高疗效。因苷类成分多不耐热，易分解[5][6]。对炮制后饮片进行检验，根据检验结果进行分析。

3.4.3 偏差根本原因分析：根据偏差种类进行分析，可从以下偏差种类找出根本原因。如投料错误、检验结果超标、生产过程缺陷。混淆、生产中异物等。

根本原因：为检验结果超标和生产过程缺陷，主要原因是炒制温度、时间影响苷类成分的含量。

3.4.4 纠正与预防措施：严格控制生产过程的工艺参数，控制炮制温度、时间在工艺要求的范围内，以下品种的炮制应按照北京市中药饮片炮制规范进行。

3.4.4.1 炒白芍用文火炒至微黄色，文火要求在80～120℃，炒制白芍温度一般应控制在80～100℃，15～20min对含量的影响要小，根据中国药典2010年版方法检验，白芍原料芍药苷含量达到2.0%左右时，炒制后芍药苷含量既能达到含量标准1.6%以上，如果炒制温度不能超过120℃，时间不能超过20min，防止颜色变黄色至深黄色，含量即能达到标准。

3.4.4.2 酸枣仁含酸枣仁皂苷A应不得少于0.030%，炒制超过100℃、20min后，炒制后含量下降20%左右或不合格。酸枣仁炒制温度80～100℃，15min炒至表面微鼓起，微具焦斑。略有焦香气时为宜。

3.4.4.3 地黄应含毛蕊花糖苷不得少于0.020%，应严格按照炮制规范要求，净制或生品切制前尽量少泡多润，加黄酒拌匀，闷润时间要足够，保证24～48h，蒸12～24h，中间倒罐一次，至黄酒完全被吸尽，色泽黑润时，取出。每100kg净生地黄，用黄酒30～50kg。毛蕊花糖苷含量即能符合标准要求。

3.5 产品质量回顾分析对策：如果选取产量较大及质量不稳定的品种进行年度质量回顾分析，其他品种根据留样观察情况选择性做质量回顾分析。每年生产批次少于3批的品种可考虑两年进行一次质量回顾分析，才能保证有更系统的数据支持，确保质量回顾的真实、合理，为质量管理、生产过程控制提供可靠数据。为确认在现行生产工艺及控制方法条件下产出的产品其安全性、有效性、持续性及质量符合规定的水平。发现明显趋势，对产品作出正确分析和评价，以利于更好改进。

3.6 确认与验证方面：要想做好验证工作，首先要有验证总计划，确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施。在验证过程中验证数据收集非常重要，如工艺验证应详细记录每个关键工序的各个数据：如炮制过程中温度、时间、火候，压力、监控并记录各工序、各时间点的检查结果。设备确认进行安装确认、运行确认、性能确认、准确记录各参数是否满足生产工艺要求。并对检验仪器、分析方法进行验证。确认或验证完成后及时写出报告，并经审核、批准。验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。为确保生产出合格、稳定、均一产品提供准确可靠的依据。

3.7 做好文件管理：GMP认证中，建立硬件同时，必须抓好软件。文件制定应有指导性、可操作性、适用性、相关性。文件应符合GMP要求，内容应体现相关记录名称、编号或主要填写内容，记录要与文件相对应。

3.8 做好人员配备与培训：首先是关键人员配备方面，企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人资质必须符合要求，并配备与企业规模相适应的质量控制和质量保证人员，并需进行岗位培训合格后上岗。企业要生存发展，必须注重人员培养，提高人员专业素质，才能为企业规范化管理奠定基础。

综上所述，根据针对上述各方面问题的分析及对策建议可知，中药饮片生产企业需要根据企业自身情况做好GMP认证准备工作，在GMP实施过程中有条不紊地做好各项基础管理工作，需要企业负责人高度重视GMP工作，通过各方面培训提高员工素质，关键人员与各部门人员密切配合，有效地执行规范要求，才能促进企业规范有序的健康发展，确保GMP认证顺利通过。