对美国FDA医用手套的生产质量管理体系的研究

北京市药品监督管理局医疗器械技术审评中心（100061）王晨 王子佳 林华 薛玲

医用手套作为重要的防护用无菌医疗器械，在生产过程中需要严格控制其质量，防止不合格品出现以降低临床上的使用风险。了解美国FDA审查指南对医用手套的质量管理体系中的关键要素，将有助于我国在质量管理规范（GMP）实施和检查活动中关注其主要控制点。

1 设计控制

美国FDA要求外科手套有设计控制要求，而检查手套没有该要求。设计控制是为了确保器械设计满足其声称的要求。设计输入要求必须识别所有的期望性能、物理性质、安全性和符合设计要求的属性。设计输入还包括标签、包装和生产要求。FDA认为货架效期也是设计输入的重要考虑因素。设计必须考虑的因素包括完整性和有效性；人的因素，疲劳性，润滑，颜色和香味；长度，翻边，型号和厚度；化学安全性；蛋白质水平；针孔AQL；生物相容性；手套与血液和盐，还有任何可能接触到的化学物质的相容性；环境相容性；包装；标签；特别标签声明；任何其他法规要求；专业组织的建议。手套说明书必须包含所有手套特性；阻隔性；包装保护；运输稳定性；保存期限等。FDA要求医用手套的设计验证包括包装设计，如松紧、长度、阻隔性（针孔）、蛋白质残留、化学残留、生物相容性、正确的标签和货架效期。FDA建议尽可能采用公认标准中的测试方法进行测试。医用手套的设计确认包括在实际使用状态下确认评价手套的润滑能力、松紧度、厚度、感觉、尺寸、形状、质感、穿戴能力、触感、软化缺陷、刺激缺陷、颜色、手套香味等使用者关心的因素。通常与已在美国上市的手套实质性等同的手套不需要临床试验。如果需要进行临床试验，在人体试验前应选择合适的实验室进行动物试验，如观察皮肤过敏等。

2 文件控制

制造手套的文件程序应包括以下内容：设计；过程；原料、凝固剂、消泡剂、润滑剂；标签和包装；颜色，香精，抗菌剂，防老剂，抗氧化剂；环境控制、设施设备、人员；生产和测量装置；制造材料等。FDA建议文件程序包括以下内容：按计划清洗储罐和设备；在混合过程中防止或减少气泡；过滤混合聚合物溶液；检查模具线；清洗模具线的每个周期；保护湿模具不会落入灰尘和碎屑；通过帘或关好门窗控制环境；保护浸渍槽，防止落入灰尘和碎屑；保持遮盖和壁架来减少碎屑落入槽中；控制油质和油的使用防止滴入槽中；检查生产线和转筒等确保没有造成产品缺陷的震动和突出；清洗设备；清洗地面；保持地板或其他废料排干；控制过滤槽功能；控制蛋白质清洗/冲洗槽功能；控制氯化和中和；识别和控制成品手套防止混淆；分析缺陷手套并确定问题原因；个人卫生如洗手等。FDA要求必须建立和保持程序来控制所有文件。

3 进货检验和过程检验

手套组分是指作为成品手套一部分的材料，而生产材料是在生产过程中用到的材料，但不是成品手套的一部分。组分的质量决定了成品手套的最终质量。质量好的原料在正常供应状态下可采用较少的检验，而新的材料需要大量的测试。对于外科手套，FDA要求保留设计历史文档，包括组分、生产材料等原料检验报告。原料的文档说明应充分的描述其特性，对于如润滑粉末等组分，应包括微生物限度要求。天然橡胶是一种生物材料，它受气候、季节、地域环境因素的影响很大，且不同的属也有所不同。所以FDA要求尽可能的提供橡胶来源的详细说明来减少原料的固有变异性。FDA要求有明确的原料进货检验接收准则，包括外观、颜色、规格尺寸、机械稳定性、蛋白质水平、粘度、纯度、pH等。FDA要求原料的贮存应防止受潮、受污染和虫害，特别是乳胶和淀粉必须储存在能够防止微生物生长的环境下储存。

FDA要求对浸渍混合物和手套进行过程检验来证明生产过程符合标准要求。过程检验可包括未干的混合物测试、浸渍混合物的情况（混合物是否准备好可以进行浸渍）、手套厚度、抗张强度、长度、手套水漏测试，而且应对粉末进行检验。

4 过程控制

FDA要求生产企业必须建立过程控制程序，一般需确认的过程包括混合、浸渍、沥滤、氯化、无菌包装和灭菌等。FDA要求下列工序应考虑过程控制：混合、熟化、浸渍、硫化、漂白、干燥、加入或去除粉末、漂洗，且需要控制可导致浸渍槽中产生气泡的震动。不适当的过程控制可能导致不合格产品。对于医用手套生胶乳的处理、沥滤和洗涤过程通常是用来减少或去除天然水溶性蛋白质和有害物质的方法。当消毒灭菌残留物例如环氧乙烷需要被除去，应说明如何进行通风解析。当在手套上加入淀粉来加速处理而在后续步骤中去除，必须明确检验程序来确保成品手套粉末的残留符合标准要求。过程控制必须包含去除水溶性蛋白。去除水溶性蛋白可通过以下方法：减少或去除生胶乳中的蛋白；使用和控制前置沥滤和后置洗涤过程；确保沥滤槽和喷雾器或者洗涤槽水是流动控制的和持续更换的以防止蛋白饱和；在合适的时间进行沥滤和洗涤。FDA要求在硫化之后进行洗涤，因为蛋白质变为更加易溶于水且在加热过程中蛋白质移动到乳胶手套的表面，可以更容易有效的除去蛋白。生产企业必须确定沥滤和洗涤水温，因为所需温度的变化取决于整体的混合、浸渍和硫化的参数。研究表明沥滤水的纯度和震荡及总沥滤时间比水温更加重要。采用氯或相似物质进行处理的乳胶手套改变了表面组分如水溶性蛋白，这种处理过程也可以清洗蛋白但会产生残留物。

FDA要求必须建立并保持维护和清洁设备的日程表。手套模具必须按时进行常规清洗，因残留物可导致手套上产生薄弱点和针孔。而生产设备的润滑剂可能会落入浸渍槽中，所以必须检查设备的多余润滑剂且定期的清洁设备。

手套的生产区域必须控制污染因素。污染物包括灰尘、油漆碎屑、锈、淀粉残留、蛋白质残留、微生物、湿气、温度和静电等。若污染物源位于仪器上方，则必须采取遮盖或封闭措施来消除碎屑的影响。生产车间必须有合适的构造来防止、减少和控制污染物。FDA建议生产企业为化学合成手套建立单独的生产线来防止蛋白质污染。

FDA要求关注环境因素，如光照、通风、温度、湿度、静电、虫害控制、微粒。如果用到灭鼠药和杀虫剂或其他类似的物质，必须限制其使用并防止其对生产过程和器械的不良影响。在室内使用杀虫剂的时候必须遮盖成品手套、水溶槽和其他相关措施。包装和淀粉应储存在干净、干燥、无虫的环境，也应防止橡胶发霉。FDA要求在受控环境下如密封罐（袋）中储存淀粉等容易生长细菌的原料。FDA要求使用经过滤的空气来干燥已清洗或涂有凝固剂的手模，因为污染可能导致针孔。不能使用未过滤的空气来冷却或干燥成品外科手套，而且应在开启的窗户和门上安装帘来防止昆虫。

菌落数也是重要的环境因素，无论无菌还是非无菌外科手套若未控制好菌落数都可能导致成品手套发霉。医用手套，特别是加入淀粉的手套有助于微生物的生长。正确的过程控制必须包括购买低菌落数的淀粉；使用前适当的保存；按规定程序使用淀粉；冷却粉浆或在粉浆槽中使用抗菌剂；抽样检查成品手套来确定不含多余的粉末；保持成品手套的清洁；建立和满足成品手套的干燥要求；在环境中保护成品手套。脏的或受污染的水可能也是成品手套微生物的主要来源，所以应监视并处理在生产过程中使用的水来控制手套上的菌落数，特别是在末期工序例如硫化后的清洗过程。

5 成品检验

成品手套的检验应证明手套达到生产接收准则，而评价通常包含过程检验和代表性样品的检验。FDA要求在器械历史文档（DHR）中记录成品手套批的评价时间，在这批手套出厂之前企业必须检查和认可DHR。手套评价可以包括阻隔完整性（针孔和包含的残片）；长度，宽度，厚度；重量；拉伸和抗张强度；袖口/卷边；粉末和润滑剂水平；制造材料残留量的检测和说明；蛋白质或者过敏原的检测和说明；水分含量或者干燥水平；裂口，边带或者折叠；包装完整性；微生物限度；标签；外观，例如颜色和材料的一致性。企业在质量体系文件中应说明成品手套的测试方法和接收准则，包括抽样方式和AQL。FDA要求参考标准测试方法，包括漏水测试、蛋白质残留、抗张强度和粉末残留等。

6 不合格品控制

如果某批手套没有达到标准要求，必须能够有效识别不合格手套并且将它们放置在特别的区域防止混淆。如果不合格产品是用来调查则结果应加入到纠正预防措施系统（CAPA）。FDA要求应记录不合格品处置情况，记录应能证明产品或原料等是否返工或废弃处理。

返工产品必须达到最初的标准要求。企业应评价返工是否会给手套带来不利的影响且应记录评价的结果。返工过程必须明确说明可返工的不合格类型，且需要记录检验和处理方式。返工产品只有达到成品手套的接收准则才能合格，而且应该能够从已合格产品和原料中区别出返工产品。

7 标签和包装

FDA在质量体系规范中对标签和包装设计有明确的要求，也适用于标签和包装操作。FDA要求同时进行的所有标签和包装操作应进行隔离，确保这些在相似标签或不同号码和型号手套之间不会混淆。在混淆有可能发生的地方进行包装和标识之前必须检查生产区域和设备确保清理之前使用的手套和标签材料。应销毁生产中未使用的已标有生产日期、截止日期等信息的标签。在标签操作之前，应指定人员检查标签的准确性与器械基础信息相一致，检查必须包括截止日期。

医用手套的有效初包装设计和开发必须考虑到手套的特性、污染控制、灭菌过程、密封性、标签、二次包装、运输、环境、货架效期（截止日期）、最终用途和FDA法规要求。对于无菌手套，必须确认包装操作过程。FDA要求既要保存无菌手套包装的贮存和稳定性数据又要收集来自包装供应商的数据。