药品生产质量管理规范（2010年修订）检查指南

■文 丛骆骆 等

北京市食品药品监督管理局

（接1月下）

为了防止药品生产中不同品种、规格、批号之间发生混淆和差错，更换品种、规格及批号前应彻底清理及检查工作场所和生产设备。

清场分为大清场和小清场，更换生产品种或某一产品连续生产一定批次后应进行大清场，确保所有前一批次生产所用的物料、产品、文件、废品等全部移出，设备房间按照清洁操作规程要求进行彻底清洁；同产品批间清场及生产完工当日的清场为小清，小清时应确保前一批次生产所用的物料、产品、文件、废品等全部移出，设备厂房清除表面粉尘，确保目视清洁。应通过验证确认可连续生产的最大批次数，并有适当方式进行记录。（引自药品GMP指南相关要求）

1.企业生产结束后应及时清场。

1.1 查看企业是否建立清场管理规程，规定清场方法，明确清场对象。是否明确小清场允许的连续生产最大批次数，查看相关的验证文件。

1.2 清场操作是否及时记录，有相关责任人检查确认。

1.3 检查现场清场是否彻底，有无遗留与下次生产无关的产品、物料、标志、容器具、文件、记录等。

1.4 检查有无清场合格允许生产的凭证（如清场合格证或清场日志），并有清场人员及检查人签名。

2.下次生产开始前应进行确认。

2.1 有无清场合格证明。

2.2 每个岗位每次生产前是否都进行检查，检查后填写记录是否齐全，并有检查人签名。

第一百九十五条 应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差，应当按照偏差处理操作规程执行。

1.查看企业是否采取措施尽量避免出现上述偏差，包括操作人员的充分培训、生产设施设备的确认和维护、生产环境的监控、生产过程中物料和产品的管理、工艺过程控制和记录等。

2.查看偏差清单或该品种质量回顾，了解企业是否出现偏离工艺规程或操作规程的情况。

3.若出现偏差，比照偏差处理操作规程查看是否能按规定程序进行偏差调查、分析、及处理（如纠正预防措施）。

第一百九十六条 生产厂房应当仅限于经批准的人员出入。

1.企业是否有文件明确规定人员限制进入的要求及措施。

2.现场检查限制进入的措施是否有效。

无菌药品

应同时考虑是否满足无菌制剂附录第46条要求。

洁净区内的人数应当严加控制，检查和监督应当尽可能在无菌生产的洁净区外进行。

第二节 防止生产过程中的污染和交叉污染

第一百九十七条 生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：

（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品。

（二）采用阶段性生产方式。

（三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制。

（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险。

（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服。

（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测。

（七）采用密闭系统生产。

（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置。

（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施。

（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成。

（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。

污染防护一般应依据生产工艺流程的设计，从建筑布局、建筑材料、空调系统、设备选型、材料等方面进行控制，在生产过程中应通过对生产管理系统的各个关键要素如人员操作、物料流转储存管理、厂房和设备清洁操作控制、生产环境监控等方面进行控制，减少或避免污染、交叉污染、混淆和差错的发生。

1.查看企业是否根据所生产产品的特性、生产工艺、生产组织方式（如生产设施设备专用或共用）等方面分析生产过程中可能导致污染或交叉污染的情形，并根据分析结果制定相应的防范措施。

2.查看企业是否针对已制定的防范措施建立具体的管理和操作规程，并进行必要的确认和验证。

3.现场检查企业是否按照所制定的规程要求采取措施，并考查措施的有效性。

无菌制剂

应同时考虑是否满足无菌制剂附录第46条、第48条、第51～57条、第70条第（四）款、第71条第（二）款、第72条第（一）款、第76～79条要求。

1.生产的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）应当采取措施降低污染。

2.应当采取措施保证验证不能对生产造成不良影响。

3.当无菌生产正在进行时，应当特别注意减少洁净区内的各种活动。应当减少人员走动，避免剧烈活动散发过多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性，环境的温湿度应当保证操作人员的舒适性。

4.应当尽可能减少物料的微生物污染程度。必要时，物料的质量标准中应当包括微生物限度、细菌内毒素或热原检查项目。

5.洁净区内应当避免使用易脱落纤维的容器和物料；在无菌生产的过程中，不得使用此类容器和物料。

6.应当采取各种措施减少最终产品的微粒污染。

7.最终清洗后包装材料、容器和设备的处理应当避免被再次污染。

8.应当尽可能缩短包装材料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。应当建立规定贮存条件下的间隔时间控制标准。

9.应当尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应当根据产品的特性及贮存条件建立相应的间隔时间控制标准。

10.应当有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中被污染。除非能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品或物品，任何与产品或物品相接触的冷却用介质（液体或气体）应当经过灭菌或除菌处理。

11.除已密封的产品外，被灭菌物品应当用合适的材料适当包扎，所用材料及包扎方式应当有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染。在规定的温度和时间内，被灭菌物品所有部位均与灭菌介质充分接触。

12.干热灭菌时，灭菌柜腔室内的空气应当循环并保持正压，阻止非无菌空气进入。进入腔室的空气应当经过高效过滤器过滤，高效过滤器应当经过完整性测试。

13.小瓶压塞后应当尽快完成轧盖，轧盖前离开无菌操作区或房间的，应当采取适当措施防止产品受到污染。

14.无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染，熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作100%的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。

15.在抽真空状态下密封的产品包装容器，应当在预先确定的适当时间后，检查其真空度。

16.应当逐一对无菌药品的外部污染或其它缺陷进行检查，如采用灯检法，应当在符合要求的条件下进行检查，灯检人员连续灯检时间不宜过长，应当定期检查灯检人员的视力，如果采用其它检查方法，该方法应当经过验证，定期检查设备的性能并记录。

原料药

应同时考虑是否满足“原料药”附录第30条、第33条要求。

1.病毒的去除或灭活。

1.1 应当按照经验证的操作规程进行病毒去除和灭活。

1.2 应当采取必要的措施，防止病毒去除和灭活操作后可能的病毒污染。敞口操作区应当与其它操作区分开，并设独立的空调净化系统。

1.3 同一设备通常不得用于不同产品或同一产品不同阶段的纯化操作。如果使用同一设备，应当采取适当的清洁和消毒措施，防止病毒通过设备或环境由前次纯化操作带入后续纯化操作。

2.污染的控制。

2.1 同一中间产品或原料药的残留物带入后续数个批次中的，应当严格控制。带入的残留物不得引入降解物或微生物污染，也不得对原料药的杂质分布产生不利影响。

2.2 生产操作应当能够防止中间产品或原料药被其它物料污染。

2.3 原料药精制后的操作，应当特别注意防止污染。

生物制品

应同时考虑是否满足“生物制品”附录项下第45～51条要求。

1.向发酵罐或其它容器中加料或从中取样时，应当检查并确保管路连接正确，并在严格控制的条件下进行，确保不发生污染和差错。

2.应当对产品的离心或混合操作采取隔离措施，防止操作过程中产生的悬浮微粒导致的活性微生物扩散。

3.培养基宜在线灭菌。向发酵罐或反应罐中通气以及添加培养基、酸、碱、消泡剂等成分所使用的过滤器宜在线灭菌。

4.应当采用经过验证的工艺进行病毒去除或灭活处理，操作过程中应当采取措施防止已处理的产品被再次污染。

5.使用二类以上病原体进行生产时，对产生的污物和可疑污染物品应当在原位消毒，完全灭活后方可移出工作区。

6.不同产品的纯化应当分别使用专用的层析分离柱。不同批次之间，应当对层析分离柱进行清洁或灭菌。不得将同一层析分离柱用于生产的不同阶段。应当明确规定层析分离柱的合格标准、清洁或灭菌方法及使用寿命。层析分离柱的保存和再生应当经过验证。

7.对用于实验取样、检测或日常监测（如空气采样器）的用具和设备，应当制定严格的清洁和消毒操作规程，避免交叉污染。应当根据生产的风险程度对用具或设备进行评估，必要时做到专物专区专用。

中药制剂

应同时考虑是否满足“中药制剂”附录第29～32条的要求。

1.在生产过程中应当采取以下措施防止微生物污染。

1.1 处理后的中药材不得直接接触地面，不得露天干燥。

1.2 应当使用流动的工艺用水洗涤拣选后的中药材，用过的水不得用于洗涤其它药材，不同的中药材不得同时在同一容器中洗涤。

2.毒性中药材和中药饮片的操作应当有防止污染和交叉污染的措施。

3.中药材洗涤、浸润、提取用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌制剂的提取用水应当采用纯化水。

4.中药提取用溶剂需回收使用的，应当制定回收操作规程。回收后溶剂的再使用不得对产品造成交叉污染，不得对产品的质量和安全性有不利影响。

第一百九十八条 应当定期检查防止污染和交叉污染的措施，并评估其适用性和有效性。

1.询问企业有无定期检查和评估的计划、措施，如通过自检、再确认/验证、产品年度回顾等。

2.查看企业是否有定期检查和评估记录，分析评估内容是否全面，评估结果是否应用。

3.通过查看现场或查阅产品质量回顾及环境监控等结果的趋势分析数据，了解企业防止污染和交叉污染的措施是否有效。

第三节 生产操作

第一百九十九条 生产开始前应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应当有记录。

生产操作前，还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。

结合药品GMP规范第194条的检查指导内容进行检查。

1.现场检查生产车间状态，查看清场和清洁是否彻底，设备是否清洁，物料产品是否符合生产指令要求，状态标识是否明确。

2.查看企业生产前现场检查记录，填写记录是否齐全，并有检查人签名。

无菌制剂

应同时考虑是否满足“无菌制剂”附录第49、59条要求。

1.无菌原料药精制、无菌药品配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水应当符合注射用水的质量标准。

2.无菌生产所用的包装材料、容器、设备和任何其它物品都应当灭菌，并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区，或以其它方式进入无菌生产区，但应当避免引入污染。

生物制品

应同时考虑是否满足“生物制品”附录第34～44条要求。

1.生产和检定用细胞需建立完善的细胞库系统（原始细胞库、主代细胞库和工作细胞库）。细胞库系统的建立、维护和检定应当符合《中华人民共和国药典》的要求。

2.生产和检定用菌毒种应当建立完善的种子批系统（原始种子批、主代种子批和工作种子批）。菌毒种种子批系统的建立、维护、保存和检定应当符合《中华人民共和国药典》的要求。

3.应当通过连续批次产品的一致性确认种子批、细胞库的适用性。种子批和细胞库建立、保存和使用的方式，应当能够避免污染或变异的风险。

4.种子批或细胞库和成品之间的传代数目（倍增次数、传代次数）应当与已批准注册资料中的规定一致，不应随生产规模变化而改变。

5.应当在适当受控环境下建立种子批和细胞库，以保护种子批、细胞库以及操作人员。在建立种子批和细胞库的过程中，操作人员不得在同一区域同时处理不同活性或具有传染性的物料（如病毒、细胞系或细胞株）。

6.在指定人员的监督下，经批准的人员才能进行种子批和细胞库操作。未经批准不得接触种子批和细胞库。

7.种子批与细胞库的来源、制备、贮存及其稳定性和复苏情况应当有记录。储藏容器应当在适当温度下保存，并有明确的标签。冷藏库的温度应当有连续记录，液氮贮存条件应当有适当的监测。任何偏离贮存条件的情况及纠正措施都应记录。库存台账应当长期保存。

8.不同种子批或细胞库的贮存方式应当能够防止差错、混淆或交叉污染。生产用种子批、细胞库应当在规定的贮存条件下在不同地点分别保存，避免丢失。

9.在贮存期间，主代种子批和工作种子批储存条件应当一致；主代细胞库和工作细胞库的储存条件应当一致。一旦取出使用，不得再返回库内贮存。

10.应当按照《中华人民共和国药典》中的“生物制品分批规程”对生物制品分批并编制批号。

11.应当进行培养基适用性检查试验。培养基中不得添加未经批准的物质。

中药制剂

应同时考虑是否满足中药制剂附录第31、32条要求。

1.中药材洗涤、浸润、提取用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌制剂的提取用水应当采用纯化水。

2.中药提取用溶剂需回收使用的，应当制定回收操作规程。回收后溶剂的再使用不得对产品造成交叉污染，不得对产品的质量和安全性有不利影响。

第二百条 应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。

应结合药品GMP规范第189条中的要求和检查指导意见进行检查。企业应根据生产工艺特点明确各工序必要的中间控制要求，明确必要的环境监测频率、监测指标及限度要求，如：明确厂房温湿度要求、压差要求、尘埃粒子检测、沉降菌浮游菌监测等指标。

1.查看企业是否制定中间产品控制和环境监测的标准及操作规程，对关键工序操作进行控制。

2.查看相关记录文件，是否记录中间控制及环境监测结果。

（未完待续）