先天性肢端畸形基因分型的研究进展

刘笑春，师秀艳

(1.沈阳医学院基础医学院麻醉学专业2009 级14 班，辽宁 沈阳 110034;2.基础医学院生物化学教研室)

先天性肢端畸形是人类最常见的出生缺陷之一，不仅影响肢体的外观形态和功能运动，甚至使患者丧失基本的劳动能力。本文主要论述短指(趾)、并多指(趾)畸形的研究进展。

1 短指(趾)畸形

短指(趾)(brachydactyly，BD)是由于指(趾)骨、掌(跖)骨或者两者皆发育异常所致的指(趾)缩短［1］。BD 又分为A～E 五型，各型又陆续被分成若干亚型。

1.1 BDA1 (MIM 112500) 主要表现为所有中指节骨融合于末端指骨，拇指(趾)近端指骨短，身材矮小。Yang等［2］首次通过连锁分析将BDAl家系致病基因均定位于染色体2q35-q36 区域。Gao等［3］把BDA1 型短指(趾)症致病基因定位于2号染色体长臂的特定区域，进一步发现并克隆了导致BDA1 型短指(趾)症的IHH 基因，经过体内和体外研究，发现IHH 基因通过影响PthrP 的负反馈作用抑制了细胞生长，最终导致中间指(趾)节的严重缩短甚至消失。McCready等［4］、Kirkpatrick等［5］也分别报道IHH 基因突变为BDA1 家系中患者的致病突变。

1.2 BDA2 (MIM 112600) 主要特征为第2 指中节指骨缩短呈菱形、三角形，并导致其远节指骨多向桡侧偏。2个无遗传关系的德国家系连锁分析定位于染色体4q21-q25，并发现该区域内的BMPRIB 基因为致病基因。BMPRIB 于胚胎时期表达于四肢骨骼间充质聚集体，为软骨形成的起始所必需。

1.3 BDB (MIM 113000) 典型BDB 中拇指不缩短，可正常，也可出现扁宽、远节指骨末端分叉或双重远节指骨、指甲发育不良。BDB1 的致病基因为受体酪氨酸激酶样孤立受体2 (receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 2，ROR2)基因，该基因全长235 kb，共9个外显子。导致BDB1 的基因突变非常稀有，到目前为止，国际上共发现9 种致病突变，国内仅发现2 种，均位于ROR2 基因的第8、9 外显子内，以无义突变或移码突变的形式导致截短蛋白或异常C-末端的产生［6］。ROR2 基因编码产物的943个氨基酸构成的跨膜蛋白，由胞外、跨膜、胞内三部分组成。胞外部分包括免疫球蛋白类似区、半胱氨酸富含区(CRD)和kringle 区域。胞内部分从胞膜到胞浆方向依次包括酪氨酸激酶(TK)结构域、丝/苏氨酸富含区(ST)、脯氨酸富含区(PR)［6］。已知的引起BDB 的ROR2 基因杂合突变包括无义突变和移码突变，位置均在TK 结构域之前或之后。突变等位基因的转录产物稳定，翻译形成截短的肽链，丢失大部分胞内结构域［7－8］。Schwabe等［7］推测BDB 中突变ROR2 蛋白可能与其它分子二聚化，改变了野生型ROR2 产物的信号传导。但是其具体的发病机制还不清楚。

不典型BDB 的拇指相比于其它4 指受累更重，拇指短、拇指指甲发育不全或缺失，足部表型类似但略轻，不典型BDB 的致病基因定位排除了染色体9q22［9］。

1.4 BDC (MIM 113100) 主要是中指第2、3指骨异常，近端指骨分节过多。BDC 表型多变还体现在患者可伴有其它畸形，多数为骨骼畸形。

1.5 BDD (MIM 113200) 主要表现为拇指(趾)有短而宽的末端指骨，呈常染色体显性遗传。BDD 与BDE 表型有重叠，可由HOXD13 基因突变引起［10］。HOXA13 多聚氨酸延伸突变可引起手-足-生殖器综合征，患者可表现为短拇指［11］。

1.6 BDE 型(MIM 113300) 主要由掌骨和跖骨变短形成，患者中度矮小，面圆，并可伴其他骨骼异常。

由此可见，BD 是一种具有遗传性质的表型多样化的疾病，所包含的基因在肢端构成上起重要作用。

2 并多指(趾)畸形

先天性并多指(趾)(synpolydaetyly，SPD)为常染色体显性遗传病，常有家族发病的倾向。根据受累指(趾)的差异，临床上可将非综合征性并指(趾)畸形分为5 种亚型，SPD 常表现为第3、4 手指和第4、5 脚趾受累，两指(趾)间由蹼相连，不能分离。

SPD 与其他亚型并指(趾)具有不同之处，可同时出现多指(趾)。国外报道的多个SPD 家系中，患者的临床特征多样、轻重程度不一，可见SPD 表现度不同。田文等［12］认为复合性并指畸形病理表现复杂，外形及功能损害严重。

t (12;22)所致的FBLNl 基因断裂可能为其发病机制之一［13］。对肢体畸形的遗传学研究发现主要与HOX、IHH、EVD2、DLXl、DLX2等基因的突变和缺失有关，其中HOX 基因是肢体畸形重要的候选基因［16］。HOXD13 的聚丙氨酸链包含4种密码子DCD、GCA、GCT、GCC，为一种隐蔽的核苷酸重复，目前发现最多的重复次数为14，最少的重复次数为7。这种聚丙氨酸链中的三核苷酸重复数在亲代和子代之间是稳定遗传的［14］。Muragaki等［15］指出HOXD13 基因第一外显子中GCN 重复序列编码的丙氨酸链发生延伸时，可以影响HOXD13 同其他HOX 基因及转录因子的相互作用，干扰HOXD13 的正常功能，导致SPD 发生。

Albrecht等［16］在用有PAE的突变型转染COS.1细胞时发现突变蛋白的细胞质聚集程度与延伸后增加的丙氨酸残基的个数呈正相关，很好地解释了PAE 突变与外显率和表现度的相关性。

3 问题和展望

无论是短指(趾)畸形还是并多指(趾)畸形，给人们带来了不可小觑的损失。随着研究的发展，人们应经开始了解并熟悉控制这些疾病的基因。但人们仅仅还是站在这条路的起点，还有更多的问题需要去研究，如基因的确切定位点，如何诱导基因表达的临床表现，特别是关于IHH 的深入挖掘，最终达到基因的靶向治疗，从根本上解决单基因遗传病所致肢端畸形。

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