臭氧治疗的临床应用及研究进展

李润辉

(沈阳医学院附属中心医院神经内科，辽宁 沈阳 110024)

臭氧(O3)是一种无色、有刺激性气味的具有强氧化性的气体，它比氧气更易溶于水，但不稳定，易分解，难以储存。存在于大气平流层的臭氧可以吸收波长在200～300 nm 的紫外线，对保护地球生物圈免受来自太阳紫外线的伤害起着重要作用，但在人类生活的对流层中，臭氧对呼吸道的刺激和损害作用也是不容忽视的。如何更好地趋利避害，让臭氧为人类健康服务，将是今后研究的重点。

1 臭氧临床应用的历史背景

1839年，德国化学家Schonbein 在电解水过程中发现阳极产生一种有刺激性气味的气体，后来被确认为“臭氧”(Ozone)。第1 次世界大战期间，德国医生将臭氧用于士兵战伤的治疗，从此臭氧开始真正用于临床。之后，法国医生P.Aubourg 采用臭氧吹注入直肠治疗慢性结肠炎［1］，Werhly等尝试将盛在容器内的5～10 ml 血液经过短暂的臭氧处理后注射回供者的肌肉内，以增加患者抵抗力来治疗多种疾病［2］，均取得了较好的效果，后者也成为臭氧自血疗法的最初雏形。1958年，随着可控制浓度的臭氧发生器在德国的问世，臭氧治疗在医学的各个领域得到了广泛的应用。20 世纪70年代，随着医学基础理论研究的深入，臭氧的作用机理渐趋明了，臭氧治疗作为一种古老而创新的治疗方法越来越多地被世界各地的医学工作者所认同。在欧洲，几乎每个国家都有一个或多个臭氧治疗学会，而在90年代后期，臭氧的临床应用开始进入我国，主要应用于腰间盘突出、疼痛、创伤及难治性溃疡、中风和病毒性肝炎等疾病的治疗，其临床疗效已得到充分的肯定。

2 臭氧治疗的临床应用及可能机制

2.1 缺血性疾病的治疗 目前臭氧主要用于心、脑和周围血管的缺血性疾病的治疗。Hernandez等［3］对22例发病在3个月至1年的心肌梗死患者使用臭氧自体血回输法进行治疗，取得了明显效果。Biedunkiewicz等［4］在对四肢缺血性疾病(包括动脉粥样硬化、糖尿病、Burger 病)的患者采用臭氧治疗时发现，经臭氧治疗的患者其疼痛和跛行症状明显减轻，甚至完全消失。Kulikov等［5］在采用臭氧治疗糖尿病血管病的研究中发现，臭氧自血疗法结合外部使用对下肢并发症效果最佳;静脉法对于糖尿病视网膜病变和其他合并症也有很好的疗效。另外，许多临床研究显示:臭氧自血疗法对治疗缺血性脑血管病有确切的疗效［6－8］。

臭氧对缺血性血管病的治疗作用可能与其具有调整脂质代谢、改变血流动力学、抗炎、改善凝血功能等作用有关。有研究表明，臭氧可以提高脂质过氧化反应水平，增加脂质代谢酶活性，从而参与体内的脂质代谢，降低血脂，对调整血液脂质代谢具有明显的作用［3，9］。Giunta等［10］研究证明，臭氧自血疗法能显著改善周围动脉阻塞性疾病患者的血流动力性和氧在周围组织的释放。它既能使全血粘滞性、血浆纤维蛋白原水平有显著降低，又能使红细胞滤过率、血浆MDA 和p50标准值增加，从而改变氧气在组织中的释放而实现其治疗作用。一些肢体痛或肢体缺血性溃疡的患者，经过臀内注射氧气－臭氧混合气使症状明显缓解，研究显示:治疗后肿瘤坏死因子水平显著下降，说明肌内注射该混合物可能通过减轻炎症反应，提高肢体缺血患者伤口的愈合率，改善肢体的功能［11］。另外，还有一些研究证明，臭氧治疗可以改变动脉粥样硬化患者的凝血功能，使血小板聚集性减少，纤维蛋白原浓度降低，促凝血酶原激酶时间延长及纤溶活性增强，这些都有利于改善动脉粥样硬化患者的高凝状态，促进毛细血管的灌流，从而起到治疗作用［12］。

2.2 感染性疾病 由于臭氧对细菌具有直接的杀灭作用，并能刺激非特异性免疫活性，因此在治疗感染性疾病中显示出明显的优势。一些研究表明，单独或联合应用臭氧自血回输、臭氧－氧气混合气体和局部臭氧水或臭氧油，可以有效治疗慢性副鼻窦炎、结核性胸膜炎、下颌骨骨髓炎、急慢性腹膜炎、细菌性阴道炎、生殖器疱疹等许多感染性疾病［13－20］。

臭氧之所以具有明显的抗炎作用可能与其在治疗过程中生成的ROS 有关，ROS 能够对抗包括对抗生素耐药的各种病原微生物，而且还能够改善患者的代谢和免疫功能，刺激合成多种生长因子，促进康复［21］。臭氧在相对湿度为90%的条件下照射20 min，能够使绝大多数菌落灭活，包括鲍氏不动杆菌、艰难梭状芽孢杆菌、耐甲氧苯青霉素金黄色酿脓葡萄球菌。因此，在许多情况下它能较为彻底地杀灭病菌，对于各种急性和慢性细菌、病毒、真菌感染都非常有效。

2.3 腰间盘突出的治疗 微创介入疗法是臭氧治疗腰间盘突出的重要方法，也是其安全性和有效性在临床上最早得到实施并被认可的一种应用方式。Andreula等［22］对600例腰椎间盘突出患者使用臭氧－氧气混合气体注射治疗(其中椎间盘内注射4 ml，神经节周围注射8 ml)，注射后6个月进行疗效评价，成功率为70.3%。同时采用神经节周围皮质类固醇和麻醉剂的注射者，成功率可达78.3%。Moto等［23］对1 750例保守治疗无效的腰椎间盘突出患者施行联合椎间盘内和神经根周围注射臭氧治疗，6个月缓解率达80%，18个月缓解率达95%。在我国一些临床研究也得出同样结论［24］。由于臭氧－氧气混合物介入治疗侵袭性更小，术后恢复比酶化学融合更快且可以重复治疗，且因为臭氧具有抗菌作用，因此有更大的优越性。

臭氧治疗椎间盘突出取得良好效果可能与其能够直接作用于髓核内的蛋白多糖，导致水分子的脱失和髓核细胞基质的降解，减少椎间盘容量，从而减少对神经根的压迫［25］，另外，臭氧的抗炎和止痛作用与其疗效也有一定关系。研究表明，臭氧可以抑制亲炎症的前列腺素合成，减少缓激肽及致痛复合物的释放，并能够增加拮抗剂或中和亲炎性细胞激素如白细胞介素可溶性受体的释放，从而达到止痛和抗炎作用［26］。

目前许多研究显示，多种方式结合使用(包括不同臭氧治疗方式之间或臭氧治疗与药物治疗等其他方式的结合)在椎间盘突出的治疗中会取得更好的效果，如何使用将有待于进一步探索。

2.4 疼痛的治疗 目前臭氧用于治疗疼痛性疾病的相关基础和临床研究也较多。Kotov等［27］通过给68例患者静脉输入臭氧化生理盐水治疗偏头痛，取得了很好的效果。58%患者症状消失，即使复发头痛也较治疗前明显减轻。臭氧治疗可提高红细胞谷胱甘肽过氧化酶和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性，增强脂质过氧化反应，而脂质过氧化反应减低是导致偏头痛的重要因素，因而臭氧对偏头痛具有较好的控制和治疗作用。Fuccio等［28］采用损伤小鼠坐骨神经的方法制作神经性疼痛模型，结果表明:广泛坐骨神经损伤14 d 后，额皮质前炎症和前凋亡基因caspase-2、caspase-8 表达增加，caspase-3 表达减少。而损伤后12 h 后皮下注射臭氧能减少异常疼痛，减低caspase-2、caspase-8 和caspase-12 的表达，而不会降低caspase-3 的水平，且能减少白细胞介素1β 的表达，这可能是臭氧治疗止痛的可能机制之一。另外，臭氧对腰间盘突出治疗中，其止痛作用也至关重要［26］。

臭氧治疗疼痛性疾病的可能机制:①臭氧局部注射后可直接作用于神经末梢，减少致痛物质如P 物质、磷脂酶A2等的释放，从而达到镇痛作用;②局部注射臭氧可能通过诱导抗氧化酶表达，清除过量的氧自由基，实现减轻疼痛的作用;③臭氧还可能通过抗炎作用恢复或增强机体的天然修复能力，从而达到减轻疼痛的作用。

2.5 其他 对肝脏疾病、眼科疾病、皮肤科疾病、风湿免疫疾病等的治疗也取得了良好的效果［29－31］。目前许多相关的临床研究和应用正在进行中。

3 臭氧治疗的常用方法及禁忌证

臭氧在临床上应用主要有气态和液态2 种形态。气态应用即为臭氧化气，是将臭氧以一定的比例与氧气混合;液态应用即为臭氧化水，是将臭氧以一定的比例溶入水中。臭氧应用的方式有很多，主要包括:臭氧浴、外用、直肠吹注、自体血液回输治疗、局部注射、椎间盘内和椎旁间隙注射等［32］，不同疾病可选用不同的方式或它们的组合。另外，在临床上不同疾病臭氧治疗选取的浓度和剂量是不同的，同种疾病采用不同浓度和剂量临床效果也不尽相同。医用臭氧高浓度(30～70 mg/L)时可导致组织结构破坏，中等浓度(20～30 mg/L)时主要发挥调节作用，低浓度(＜20 mg/L)时主要发挥增加氧供的作用。临床医生可根据治疗经验和患者个体差异进行选择。

由于有确凿证据表明:呼吸道表面覆盖的黏膜内抗氧化物含量极低，气道黏膜细胞很容易受到臭氧的破坏，故应绝对避免吸入臭氧［33］;另外，臭氧有激活体内新陈代谢的作用，因此甲亢也被列为臭氧治疗的禁忌;葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症即蚕豆病，由于患者的红细胞缺乏抗氧化保护系统，与臭氧接触会导致红细胞大量破坏，因此亦被列为禁忌;臭氧过敏者也禁用。臭氧作为强氧化剂与DNA、RNA等生物大分子反应可能导致其结构受损，虽然目前大量临床观察未发现其损害证据，但臭氧存在潜在的遗传毒性作用［34］，需要我们进一步观察与研究。另外，臭氧鞘内注射可导致脑脊液中具有细胞毒性作用的丙二醛水平升高，大脑皮层和脊髓神经组织细胞超微结构损害，而且这种作用随臭氧浓度升高而逐渐显著，表明臭氧具有一定的神经毒性作用，因此，在临床应用中我们还应进一步研究和观察。

4 臭氧治疗的优势

4.1 价格便宜 臭氧治疗所消耗的原材料主要是氧气(或空气)、水电和一次性耗材，成本很低。目前多数医院所用的臭氧治疗仪是从国外进口的，所以价格昂贵，但将来必然会大幅度下降。

4.2 易于普及 目前在市场上多数臭氧治疗仪均为普及型机型，价格适中，体积较小，便于使用和携带，不仅适合大城市、大医院使用，也适合社区医院和乡镇医院使用，易于普及。

4.3 操作简单 在臭氧治疗的方法中，除个别的如治疗椎间盘疾病所用的椎间盘臭氧注射，需精湛的技术，并需要X 光机配合，有一定的难度，要求较高的操作技术外，许多方法如自体血液回输法、阴道冲洗法、直肠灌注法、局部熏蒸法等均操作简单，所需辅助设备少，有的甚至可以在家中自行操作。

4.4 无抗药性 臭氧通过直接作用于细菌和病毒的DNA 和RNA 而将其杀灭，因此细菌和病毒对臭氧不会产生抗药性，这是臭氧的突出优点，也是臭氧成为防止抗生素滥用的替代品的原因之一，尤其对于抗生素久治不愈的一些慢性感染性疾病臭氧治疗更有优势。

4.5 安全性好 尽管臭氧的应用在目前尚有争议，但大量临床观察及研究均证实臭氧治疗安全有效。1980年德国医学界为此组织了644 位专家对5 579 238例次医用臭氧治疗进行了回顾分析，发现其中仅40例出现过敏反应等副作用，发生率为7/10 万，未发现致残、致死报道，证明臭氧治疗的安全性非常好。

5 臭氧治疗的前景及展望

近40年来，由于精确计量医用臭氧产生设备的问世和发展，以及对臭氧作用机制和可能毒性研究的日渐深入，臭氧治疗在欧洲、美国及亚洲一些国家被迅速广泛地用于临床，治疗了数百万计的患者。我国从2003年开始引进医用臭氧治疗设备以来，在治疗高血脂、心脑血管疾病、周围血管疾病以及腰椎间盘突出、皮肤疾病和疼痛等疾病方面也已经取得了可喜的成果。但由于缺乏多中心随机对照研究，所以一直不能形成对此项技术的专家共识，难以在国内规范化推广应用。因此，迫切需要尽快组织科学规范的、严格的多中心随机对照研究，进而达成专家共识，否则会影响此项技术的广泛应用和健康发展。

另外，臭氧应用于临床治疗疾病的作用机制尚不十分清楚，随着臭氧研究的不断深入，目前已经揭示了臭氧的毒性和治疗的双重作用，期望在今后的临床应用与研究过程中，能进一步加强对臭氧作用机制的研究，不断拓宽臭氧的应用范围，使更多的患者在臭氧的治疗中获益。

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