紫外线照射及光动力疗法治疗银屑病的研究进展

侯艳霞，蒋靖

(天津市南开医院皮肤科，天津 300100)

银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病，临床治疗包括药物治疗、物理治疗、心理学干预。以紫外线(ultraviolet，UV)为基础的光疗在治疗银屑病方面取得了较好的疗效，主要有光化学疗法、窄谱中波紫外线 (narrow-band UVB，NBUVB)、308 nm 准分子激光。近年来，光动力疗法治疗银屑病也受到了越来越多的关注。

1 紫外线照射疗法

1.1 光化学疗法 1974年Parrish 首先报道补骨脂素加长波紫外线(又称长波紫外线光化治疗，PUVA)治疗银屑病有较好疗效。其作用机制主要有:抑制表皮细胞增生;改变朗格汉斯细胞的数量、结构和功能;增加表皮内前列腺素E 和前列腺素F2，有助于银屑病斑块的消退;诱导活化T细胞凋亡［1］。国外有比较PUVA 与NB-UVB 治疗银屑病的疗效，PUVA 对银屑病患者皮损的清除率和缓解率较NB-UVB 好，并且治疗次数少，但是PUVA 治疗的不良反应较NB-UVB 严重［2］。其不良反应主要有近期的光毒性反应和口服药物后的胃肠反应，潜在的远期危险性可能有皮肤光老化、白内障、皮肤鳞状细胞癌、恶性黑色素瘤等［3］。杨海珍等［4］采用改良PUVA 疗法(口服8-MOP 后同时照射UVA 和UVB)治疗顽固慢性斑块性、结节性银屑病，疗效好，可明显缩短治疗时间，提高疗效。另一方面由于减少了UVA 光照时间及剂量，各种不良反应也相应减少。PUVA 治疗银屑病的疗效已得到肯定，但是临床应用中应谨慎选择紫外线的照射剂量，尽可能避免较长时间的维持治疗。PUVA 联合其它如UVB、钙泊三醇、他扎罗汀、维A 酸等可减少PUVA 的治疗次数，增加疗效，减少治疗的副作用。

1.2 NB-UVB NB-UVB 主要是311～313 nm 波长的射线，因此NB-UVB 比PUVA 较容易控制。NBUVB 峰值避开了皮肤中DNA 的吸光主峰265 nm，不易引起DNA 突变，降低了致癌性［5］。NB-UVB对皮肤的穿透性较UVB 强，由于避开了易致红斑297 nm 的波段，即使使用稍大剂量也不易灼伤皮肤，因而不良反应大大减少［6］。近年来，NB-UVB对银屑病的治疗机制主要有以下几个方面:诱导表皮中T 淋巴细胞凋亡，降低Thl 型细胞因子的量;朗格汉斯细胞数目减少，细胞骨架改变，表面标志丧失;促进皮肤骨化三醇的合成，抑制表皮的增殖和分化;顺式尿苷酸增加，抑制机体免疫反应;抑制皮损中血管内皮生长因子和CD106的表达，发挥抗血管生成的作用［7］。

目前，银屑病NB-UVB 光疗方案共有2 种，“依照最小红斑量(minimalerythema dose，MED)进行的光疗”和“依照皮肤类型进行的光疗”，黄种人皮肤类型一般以Ⅲ型及Ⅳ型皮肤为主［8］。初始剂量一般为最小红斑量的60%～80%，Ⅲ型和Ⅳ型皮肤的起始剂量一般为0.3～0.5 J/cm2。由于UVB 红斑反应高峰在24 h 内，因此每次连续治疗时所增加的剂量应满足每次照射后出现刚可发现的红斑，使照射剂量在红斑效应和疗效之间达到平衡［9］。张彤等［8］研究发现根据MED 值确定起始照射剂量结合渐进性增量方案与根据皮肤类型确定起始剂量结合固定增量方案相比，能在相同的疗程内累积更高的剂量，缩短治疗时间更快地控制病情。Dawe等［10］比较每周3 次和每周5 次治疗银屑病的效果，发现每周3 次取得疗效的时间明显较每周5 次短，所用的照射剂量也明显少，说明每周治疗3 次效果更为明显。目前国内报道的NB-UVB 治疗的频率最常用的是每周2～3 次。治疗剂量因年龄、性别、肤色、职业(室内或室外)、病种和病变部位而异。胸腹部最敏感使用剂量较小，而手足部皮肤不敏感使用剂量较大。

李亚婷等［11］采用NB-UVB 治疗337例银屑病患者，初始剂量为0.5 J/cm2，每周3 次，平均治疗次数为29.47 次，平均累积剂量为53.3 J/cm2，最高照射剂量为1.8～3.5 J/cm2。潘政等［12］采用NB-UVB 治疗银屑病，发现斑块状皮损消退优于点滴状银屑病，躯干部皮损消退优于四肢，胫前皮损较难消退。

银屑病皮损表面的鳞屑可阻碍紫外线的透过，因此在治疗前用药物对鳞屑进行处理或联合药物治疗不仅提高了疗效，而且减少了NB-UVB 照射剂量和次数，从而降低了致癌的风险。Ozkan等［13］发现NB-UVB 联合卡泊三醇治疗斑块型银屑病的疗效显著优于单用NB-UVB 治疗。

NB-UVB 治疗银屑病常见的副作用有皮肤干燥、红斑、瘙痒、色素沉着等，在停止照射后均可缓解或消失。基质金属蛋白酶-1 的表达与肿瘤的发生有一定关系，研究证实NB-UVB 照射皮肤后，基质金属蛋白酶-1 的表达明显增高，证明NB-UVB 与皮肤肿瘤有一定关联［14］。但目前并没有NB-UVB 照射引发皮肤肿瘤的报告。

1.3 308 nm 准分子激光 308 nm 准分子激光能通过光学纤维手柄产生较短脉冲波(20～40 ns)，每一脉冲能量可达3～5.5 mJ/cm2，光斑直径可达数厘米。308 nm 准分子激光的作用机制多认为与中波紫外线治疗的机制相似［15］。与NB-UVB 不同的是，308 nm 准分子激光具有可调的靶向性光斑，通过调节光斑的大小使治疗只针对照射局部发挥作用，不累及未照射的正常皮肤，可以在一定程度上降低光老化和表皮恶性肿瘤的危险性，适用全身各个部位的治疗，尤其是特殊位置如头面部、褶皱处的皮损。308 nm 准分子激光单一性强，在较短时间内发射高能量光波，使用较短的疗程和较少的累积剂量即可取得较长的缓解期［16］。

有关初始剂量的选择，多数学者倾向于根据MED 来制定，一般采取3MEDs。而Taneja等［17］认为根据MED 制定初始剂量更适合于全身性紫外线照射，对于具有靶向性的308 nm 准分子激光并不是理想的方法。他根据不同的mPASI 评分(每个皮损修饰PASI 评分)采用不同的初始剂量，以后根据治疗反应调整，从增加50%剂量开始，每次增加的剂量比前一次增加的减少10%，直到增加量为20%为止，这样既保证了皮损在照射过程中发生耐受而需要增加的剂量，又不至于损伤逐渐变薄的皮损。

目前临床多选择308 nm 准分子激光联合药物治疗银屑病。两者联合治疗能减少激光累积量，延长缓解期，减少并发症。易雪梅等［18］采用308 nm 准分子激光联合卡泊三醇软膏治疗寻常型银屑病，有效率为86.67%。308 nm 准分子激光起效快，疗程短，联合应用可较长时间抑制角质形成细胞的炎症反应维持较长时间的稳定期，而且还可以降低照射累积量，从而减少激光的不良反应。李薇等［16］采用308 nm 准分子激光联合0.03%他克莫司软膏治疗斑块状银屑病，有效率为81.40%，平均照射次数为7.31 次，平均累积照射剂量仅6.1 J/cm2，对头部、皱褶处、背部、腹部和四肢疗效相当，但头部、皱褶处治疗次数和照射剂量明显少于背部、腹部和四肢，头部和皱褶处银屑病皮损选择联合治疗效果更佳。钟端平等［19］发现短时间内308 nm 准分子激光治疗银屑病效果较NB-UVB 有优势，但就远期疗效无明显差异。

308 nm 准分子激光治疗银屑病的不良反应多为一过性红斑、水疱等，停止照射后可自行消退。由于308 nm 准分子激光波长接近对人体的致癌波(299 nm)，所以研究认为它可能比NB-UVB 更具致癌性［20］。周俊等［21］采用常规治疗剂量308 nm准分子光长期照射小鼠皮肤，照射16 周后部分小鼠皮肤开始出现角质形成细胞的非典型增生及鳞状细胞癌的病理表现，P53 蛋白阳性表达率增加，致癌风险同照射时间呈正相关，考虑与小鼠皮肤较薄，黑色素细胞缺乏有关。由于临床治疗时间较短，累积治疗剂量少，皮肤癌发生的风险会相对小一些，目前文献尚未见有致皮肤癌的报道。

2 光动力疗法

1994年，Boehncke 报道用光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)治疗寻常型银屑病显示出有价值的应用前景，但有学者认为PDT 的治疗疗效存在较大差异，甚至认为该疗法不适于寻常型银屑病［22］。有研究证实PDT 可以减少炎症发病机制中细胞因子的分泌，抑制角质形成细胞的增生，促使皮损区T 细胞的凋亡［23］。近年来，用于治疗银屑病的光敏剂主要是5-氨基酮戊酸(5-aminolevulinic acid，ALA)，外用光敏剂后可转化成原卟啉Ⅸ，并优先进入分化迅速的细胞，如银屑病的表皮角质形成细胞，经适当波长的光照后产生光敏反应使组织损伤。

Salah等［24］对顽固性斑块状银屑病患者进行PDT 治疗，结果显示所有患者皮损完全清除。国内谢光辉等［25］发现ALA-PDT 均能明显改善豚鼠寻常型银屑病的病变，并随治疗次数增加疗效增强。血卟啉单甲醚 (hematoporphyrinmonomethylether，HMME)对体外培养的角质形成细胞有明显的光灭活作用，HMME-PDT 对体外活化的T 细胞具有选择性杀伤作用，初步说明HMME-PDT 对银屑病的治疗具有可行性［26］。刘丽红等［27］观察HMME在银屑病小鼠模型体内的分布，于给药后3 h HMME 在银屑病皮损与正常皮肤中的分布差距较大，此时行PDT 效果可能更好，同时也为临床治疗提供理论依据。PDT 的不良反应主要是疼痛和灼热感，通常在光照早期和数分钟内达到高峰，光照停止后消失，可通过缩短给药时间减轻不良反应。PDT 的主要优点是没有致癌性，可与当前其他方法联合治疗银屑病。

选择合适的光疗方法治疗银屑病要综合考虑银屑病患者的年龄、发病部位、皮损特点、既往治疗情况以及有无其他疾病等因素，配合药物治疗将会取得更好的效果。紫外线照射的有效剂量、频率等治疗方案有待进一步优化，各种紫外线的致癌性尚需要进一步研究。

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