CXCR7在肿瘤中的作用研究进展

吴晓邡 戴小珍综述 姜鹤群审校

肿瘤的生长、转移受到多因素的调节，其中，趋化因子及其受体的相互作用在肿瘤的发生发展过程中发挥着重要的作用。基质衍生因子1(stromal cell derived factor-1,SDF-1/CXCL12)是趋化因子家族中重要的成员之一，其在肿瘤生长、转移过程中的作用日益受到关注，但既往研究认为SDF-1是通过其唯一受体CXCR4发挥作用的。但近年来发现SDF-1还有另一受体CXCR7，并且CXCR7与SDF-1的亲和性远高于CXCR4。CXCR7的发现使得人们不得不重新审视SDF-1的作用机制。目前已有大量关于CXCR7在肿瘤的发生发展过程中的研究。研究发现，CXCR7在肿瘤组织中普遍表达，并且在促进肿瘤生长过程中发挥着重要的作用。但是在不同的肿瘤中，CXCR7 表现出的作用及其作用机制不尽一致，表明 CXCR7 的作用机制是十分复杂的。本文将综述近年来关于CXCR7在肿瘤生长及转移过程中的作用研究，为肿瘤治疗靶点的选择提供一个参考。

1 CXCR7的结构及生物学特性

趋化因子受体为七次跨膜受体，N-末端在胞外，C-末端在胞质内，还有3个胞内链和3个胞外链，大多数受体其中一个胞内链偶联G蛋白，介导配体激起的信号级联反应[1]。既往认为SDF-1的唯一受体是CXCR4，2005年Balabanian等[2]发现SDF-1有另一个受体。2006年，Burns等[3]在研究进一步鉴定SDF-1的结合新位点就是RDC1分子，并且RDC1在氨基酸的保守序列上与CXCR4也有相似性，同样也是HIV的复合受体，故将其更名为CXCR7。CXCR7 属于非 G 蛋白偶联受体，由 362 个氨基酸序列组成，基因定位于人类染色体 2q37。CXCR7与SDF-1的亲和力比CXCR4与SDF-1约高10倍[4]，CXCR7还可以与配体CXCL11结合，但与CXCL11结合力较低[3]。

2 CXCR7在肿瘤中的作用

2.1 CXCR7与肿瘤细胞的增殖与凋亡

有许多研究均发现CXCR7与肿瘤细胞的增殖和凋亡，但与不同肿瘤细胞的关系大小及作用不同。

研究发现，敲除或下调人结肠癌、胰腺癌、膀胱癌等癌细胞的CXCR7后，能显著抑制其增殖[5-7]。近期对宫颈癌Hela细胞的研究发现，阻断CXCR7能够抑制SDF-1诱导的Hela细胞的增殖，且其效果比阻断CXCR4更为显著[8]，这说明CXCR7能促进肿瘤细胞的增殖。在前列腺癌中，敲除CXCR7，能显著减少周期蛋白D1、VEGFmRNA、p-EGFR，导致细胞增殖的减少、使细胞周期停滞在G1阶段、减少G1向S阶段进展的有关蛋白的表达；增加CXCR7配体CXCL11和CXCL12并没有引起细胞增殖，说明CXCR7通过配体非依赖性来促进肿瘤的生长[9]。CXCR7能直接增强肿瘤细胞的增殖能力，可能是由于 CXCR7 能上调 Bub1、Cdc29、Ccnb1 等调控细胞周期的相关基因的表达水平。也有报道CXCR7可以与EGFR、scr、PI3k形成复合物，增加其磷酸化，促进细胞的增殖[7]。

Mahabaleshwar 等[10]发现 CXCR7 能够激活 AKT 信号通路，抑制肿瘤细胞的凋亡，增强肿瘤细胞的存活能力。在膀胱癌和神经胶质瘤中，CXCR7也通过抑制凋亡来促进肿瘤细胞的生长[11]。CXCR7影响凋亡主要是通过调节bcl-2水平，影响Akt信号通路来实现的[7]。

但也有学者研究发现，在横纹肌肉瘤[12]、乳腺癌MDA-MB-435细胞[3]中，阻断CXCR7，对细胞的增殖没有影响。而且在神经母细胞瘤的体外试验中，CXCR7能显著抑制肿瘤的生长，并损害CXCR4/CXCL12介导的趋化性；皮下植入CXCR7表达的神经母细胞瘤细胞，肿瘤的生长也大大减缓了[13]，说明在神经母细胞瘤的体内外试验中，CXCR7均可引起抗肿瘤效应，尤其是在CXCR4存在的情况下。

2.2 CXCR7与肿瘤血管生成

在早期关于 CXCR7 在肿瘤发生发展过程中的研究发现，在乳腺癌和肺癌的肿瘤组织和肿瘤血管中CXCR7高表达，而在正常血管中无表达，说明了 CXCR7 在调节肿瘤血管形成和肿瘤血管生成中扮演着重要角色[14]。刘臻等[15]发现，在肝癌组织中有 SDF-1 及 CXCR7蛋白的表达，且同正常肝组织相比，表达率明显升高，SDF-1 表达与门静脉癌栓有关，CXCR7 表达与肝内病灶数目、门静脉癌栓有关。提示SDF-1/CXCR7 生物学轴通过促进新生血管生成，参与肝细胞癌的侵袭和转移。大鼠乳腺癌细胞试验中，CXCR7可以刺激VEGF的表达，从而增加微血管密度，促进原发肿瘤的生长[16]。对膀胱癌细胞的研究发现，CXCR7能调节IL-8或VEGF的表达来促进肿瘤血管生成[17]。对前列腺癌的研究也发现CXCR7通过增加促血管生成因子IL-8、VEGF的表达，并与EGFR偶联促进肿瘤血管生成[9,18]，综合主要机制为CXCR7有利于内皮祖细胞归巢、促进形成管样结构、刺激VEGF的表达等来促进肿瘤血管生成。

2.3 CXCR7与肿瘤细胞的侵袭和转移

侵袭和转移是动态连续的过程，是恶性肿瘤重要的生物学特征，是绝大多数肿瘤的致死因素。有许多证据表明CXCR7能促进肿瘤的侵袭和转移，并且CXCR7的表达水平越高，其恶性程度越高、侵袭能力越强。在小鼠模型中，增加CXCR7的表达会导致乳腺癌和肺癌的肿瘤体积增大并增加转移潜能[14]。赵凤辉等[19]也发现，CXCR7/SDF-1在乳腺癌组织中表达水平明显高于正常乳腺组织，在淋巴结转移癌组织中高于原发癌组织中的表达，说明CXCR7/SDF-1可能在乳腺癌淋巴结转移过程中起重要作用。并且有研究表明高水平CXCR7的表达，有利于乳腺癌细胞通过血-脑屏障，导致脑转移[20]。Hao等[17]在膀胱癌细胞的体内及体外试验中发现， CXCR7能活化AKT、ERK和STAT3通路，AKT和ERK通路可以相互调节，来实现膀胱癌细胞的上皮间叶细胞转化(EMT)，促进癌细胞的侵袭和转移。CXCR7的高表达增加肝癌的转移风险，可能与其上调骨桥蛋白(OPN)有关[21]。Zabel等[22]发现虽然CXCR7不能直接介导细胞迁移，但是CXCR7可以调节CXCR4+CXCR7+肿瘤细胞向SDF-1的跨内皮迁移，这个效应可以被CXCR7-特性拮抗剂和CXCL11抑制，相反，不能被CXCR4拮抗剂AMD3100有效抑制。CXCR7还可能通过在细胞膜上自身聚集与CXCR4形成异源二聚体，减弱Gi介导的信号通路，优先活化β-抑制蛋白连接的信号通路，募集β-抑制蛋白，增强肿瘤细胞的迁移[23]。

但是Hernandez等[16]发现，在大鼠乳腺癌细胞体外试验中，单独表达CXCR7对肿瘤的趋化和侵入无任何效应，如果高表达CXCR4，将会增加其趋化；在体内试验中，CXCR7增加原发肿瘤的生长，但是抑制SDF-1介导的细胞侵入、跨内皮和自发转移。CXCR7的表达抑制肿瘤细胞的侵入和转移，可能是通过抑制CXCR4诱导的MMP12的表达。Guillemot 等[24]在小鼠体内接种结肠癌细胞后，注射CXCR7拮抗剂，观察到肺转移显著减少，但是不能降低肝转移，表明CXCR7与结肠癌肺转移有关，与肝转移关系不大。

2.4 CXCR7的表达与肿瘤的恶性程度及预后的关系

CXCR7与许多肿瘤的恶性程度及预后有一定的关系，但这种相关性因细胞类型而不同。CXCR7在神经胶质瘤中表达，并随着恶性度的增加，CXCR7 的表达也相应增加；且与正常脑组织相比，低度恶性的胶质瘤组织中CXCR7 的表达亦有差异[25]。在分化相对较好的肝细胞癌中，CXCR7是一个较强的独立危险因素，其高表达预示肝外转移危险性增加[21]。SDF-1α+CXCR7+和IL-8+CXCR7+标记，对预测肾细胞癌的转移有80%准确率[26]。在宫颈癌中CXCR7的表达与肿瘤大小、淋巴结转移和EGFR等有关[27]。在食管鳞癌中，CXCR7与肿瘤的浸润程度、淋巴结转移个数及肿瘤的分期呈明显相关，其阳性表达组的患者术后无瘤生存期和总生存时间均明显低于阴性表达组的患者[28]。另外，在乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌等中，CXCR7的表达与肿瘤的分级及侵袭性生长特性等有关[14,18,29]。

然而，Baumhoer等[30]研究发现：骨肉瘤中，CXCR4、CXCR7的表达与患者10年生存期无较大关系，但是SDF-1阳性患者较阴性患者明显增高(分别为69%、39%)。可能是因为SDF-1在成骨细胞和骨髓基质细胞中大量表达，其趋化性阻止了肿瘤细胞进入循环系统。

综上所述，CXCR7在肿瘤的增殖、血管形成、侵袭和转移等中有重要的作用。在许多体外、体内研究中，一些小分子拮抗剂CCX733、CCX266及siRNA等，通过阻断CXCR7，可明显抑制肿瘤生长、减少转移的发生。但是CXCR7的作用不是独立的，与SDF-1、VDGF、IL-8、EFGR、CXCR4等诸多因子和受体密切相关，相互影响，也与许多信号传导通路有关，且在不同的肿瘤中所起的作用不同。因此不同的肿瘤采取不同的治疗手段。深入研究CXCRT的作用及机制，可以为肿瘤靶向治疗开辟新思路和新靶点，并将能更好地指导肿瘤药物的研究和应用。

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