基底节区混合性生殖细胞肿瘤的临床病理分析

雷 军 姚丽青 池 彬 吴在增 齐兴峰

人体生殖细胞肿瘤多见于性腺，中枢神经系统的生殖细胞肿瘤极少见，约占颅内肿瘤的1%，多发于松果体区、鞍区等中线结构。混合性生殖细胞肿瘤是颅内生殖细胞肿瘤的一个少见亚型，发生于基底节区的混合性生殖细胞肿瘤目前未见文献报道。我院近期收治了1例，成分混杂，形态多样，冷冻时曾误诊为节细胞胶质瘤。为提高对颅内混合性生殖细胞肿瘤的认识，现报告如下，并结合文献进行复习。

1 资料与方法

1.1 临床资料

患者 男性，16岁，未婚，因左侧肢体乏力1年，伴头晕1个月，突发意识障碍5天收入院 查体：神志昏迷，GCS评分5分(E1V1M3)，四肢肌力检查不配合。左侧肢体Hoffmann征(+)、Babinski征(+)。余脑神经系统查体不配合。血激素测定：泌乳素21.55 ng/ml，皮质醇>75 μg/dl，促卵泡激素0.72 mIU/ml；多肿瘤蛋白测定：AFP 165.85 ng/ml。头颅CT检查示右侧基底节区见一巨大囊实性占位，边界欠清，密度不均，病灶周边可见大片低密度带，周边脑实质明显受压移位，中线结构向左侧移位，双侧侧脑室及第三脑室扩张积水，以右侧脑室明显。临床诊断：基底节区占位，考虑少突胶质细胞瘤。

1.2 手术记录

行开颅基底节区肿瘤切除术，术中见肿瘤主要位于右侧，突入室间孔，肿瘤血供丰富。肿瘤界欠清，大小约5 cm×4 cm，外表灰红，内部灰白，质软，与周围黏连紧密，无法切除干净。

1.3 方法

标本常规固定，石蜡包埋切片，HE染色和免疫组化Envision法染色。所用抗体购自福州迈新公司，抗体包括Ki-67、PLAP、D2-40 、S-100、 OCT4、CD10 、CD117、GFAP、Syn、Neu-N、Olig-2、GFAP、Olig-2、NF，CKL、CKH、CD30、EMA、HCG。按照试剂说明书进行操作，DAB显色，以PBS代替第一抗体作为空白对照。免疫组化评分标准：无着色为阴性，阳性肿瘤细胞自分数<25%为(+)，26%～50%为(++)，51%～75%为(+++)，>75%为(++++)，Ki-67计数肿瘤细胞胞核阳性率，用于判断细胞的增殖活性。

2 结果

2.1 眼检

肉眼观察灰白色碎组织一堆，大小为4 cm×3 cm×1 cm，切面呈灰白色，质软。

2.2 镜检

肿瘤组织成分复杂，形态多样。可见几种结构：①大片乳头和灶状微囊性结构，由单层立方上皮包绕纤维血管轴心形成真性乳头，与周围脑组织界限不清，血管显著增生，可见Schiller-Duval小体。肿瘤细胞界欠清，泡状核，核膜增厚，核大深染，染色质粗颗粒状，易见单个红核仁，可见显著核分裂活性。微囊性结构中瘤细胞内、外可见嗜酸性透明小体；②部分区域瘤细胞成巢状、实性排列，间质浸润明显，可见大量砂砾体；肿瘤细胞呈肾上腺透明细胞样，瘤细胞大小一致，核大，泡状，核仁明显，胞质透亮，富含糖原，胞膜明显，间质大量淋巴细胞浸润；③另部分肿瘤组织内见散在毛囊、环层小体、软骨、脂肪及脑组织，并可见腺腔样结构、畸形血管及大量黏液样变间质：腺腔由单层立方或柱状腺上皮围成，内含不等量的粉红色腺上皮分泌物，部分腺上皮为杯状细胞；也可见数个由单层扁平上皮构成的囊腔；脑组织中见肿瘤性神经节细胞和肿瘤性胶质细胞区域，由排列不规则的大的分化成熟的神经节细胞和增生的毛细胞型星型细胞构成，无坏死及出血。

2.3 免疫组化

大片乳头和灶状微囊性结构部分瘤细胞：Ki-67 80%，AFP3+，PLAP 3+，CEA2+， S-100 2+，CD10 3+，GFAP3+，Syn3+，Neu-N2-， Olig-2-，NF- ，CD117-，OCT4-。部分实性排列、呈肾上腺透明细胞样肿瘤细胞：Ki-67 60%，HCG+，PLAP 3+，CD117 3+，OCT4 2+、D2-40 2+，S-100 1+，CD10 3+， GFAP-，Syn-，Olig-2-，NF-。畸胎瘤中节细胞胶质瘤成分：NF+，GFAP+。依据细胞形态学及免疫组化检测结果，本例病理诊断：基底节原发性混合性生殖细胞肿瘤，其内含卵黄囊瘤(55%)、生殖细胞瘤(25%)及成熟型畸胎瘤(20%，其内可见正常脑组织及节细胞胶质瘤成分，WHOⅠ级)。

3 讨论

颅内原发性生殖细胞肿瘤极为少见，其组织形态及生物学行为与起源于性腺和其他性腺外的生殖细胞肿瘤相同，好发于儿童及青少年，绝大多数患者<20岁，高峰年龄在10～12岁，男性多见，多发生于松果体区和鞍区，少发于基底节区。WHO 2007年将其分类为六大类：①生殖细胞瘤；②胚胎性癌；③卵黄囊瘤；④绒毛膜癌；⑤畸胎瘤；⑥混合性生殖细胞肿瘤，为上述2种及以上肿瘤成分的混合[1]，临床罕见。

3.1 组织起源

原发性颅内生殖细胞肿瘤起源于胚胎卵黄囊内胚层向性腺分化过程中迷失的原始生殖细胞，该生殖细胞是原始的多能分化的细胞，胚胎发育中可分化为男性睾丸或女性卵巢的生殖细胞，此类细胞能进一步分化为外胚叶、内胚叶和中胚叶结构，另一类细胞能分化为胚外组织如滋养叶细胞、卵黄囊结构。它们分化、发育的各个阶段都可衍化出各种类型的肿瘤，若同时向胚内、胚外发展则形成混合性生殖细胞肿瘤。

3.2 临床表现

中枢神经系统生殖细胞肿瘤的临床表现依据肿瘤的大小、位置及是否颅内播散而异，与肿瘤的病理类型和占优势的成分密切相关。如松果体区肿瘤可表现为颅内压增高、四叠体综合征、视物模糊和听力减退、性早熟等；位于鞍区及鞍上肿瘤者可出现多饮多尿、性征发育迟缓、生长激素不足、垂体前叶功能减退、性早熟、偏盲及视力下降等；基底节区的肿瘤最常见症状为对侧肢体活动障碍，本例患者表现为左侧肢体进行性乏力，左侧轻度面瘫，逐渐意识障碍、昏睡，加重至昏迷，病情恶化与肿瘤生长迅速有关。

3.3 临床诊断和病理诊断

颅内生殖细胞肿瘤大多无特异性影像学表现，CT或MRI检查可见实性或囊实性病灶，结节状或分叶状；MRI常见增强，且恶性程度愈高肿瘤强化愈明显；可有钙化、出血；弹丸状钙化加“蝴蝶形” 肿物为生殖细胞瘤的典型特征[2-4]；囊实性，见高密度骨化成分及低密度脂质成分为畸胎瘤。脑脊液细胞学检查可找到瘤细胞，血清和脑脊液中肿瘤标志物如甲胎蛋白AFP、胎盘碱性磷酸酶PLAP、人绒毛膜促性腺激素β-HCG、人胎盘催乳素HPL等异常升高提示为生殖细胞肿瘤，检测这些指标有助于区别颅内生殖细胞肿瘤的亚型，且脑脊液更灵敏可靠[5-7]。本例患者血清AFP显著增高表明肿瘤为卵黄囊瘤或含有卵黄囊瘤成分的混合性生殖细胞肿瘤，临床确诊必需依靠组织活检。

本例病理组织形态学中的大片乳头和灶状微囊性结构，可见Schiller-Duval小体和细胞内外的嗜伊红小球，免疫组化支持这部分为卵黄囊瘤成分；部分透明细胞样肿瘤细胞实性排列，间质大量淋巴细胞浸润，免疫组化证实为生殖细胞瘤；其余部分，其内见散在毛囊、环层小体、软骨、脂肪、腺腔样结构、脑等组织，支持成熟性畸胎瘤，比较特殊的是，在脑组织中，可见肿瘤性的节细胞胶质瘤成分，文献中未见报道。手术中冰冻病检因取材受限将冰冻报告误诊为节细胞胶质瘤，提示本例组织形态复杂和多样化，因此此类肿瘤取材应广泛，以免漏诊、误诊，影响诊断分型及治疗和预后。

3.4 鉴别诊断

①颅内转移瘤，最常见为肺癌，其次为胃肠道癌、乳腺癌等。通过病史、影像学检查及实验室检测能提示原发瘤部位，借助相应的肿瘤特征性标记和套餐抗体进行鉴别。②未成熟型畸胎瘤：含有三胚层来源的各种幼稚成分，最常见为神经组织，如神经上皮菊形团和神经管样结构；也可见未成熟的间叶组织，如软骨、脂肪、骨样和横纹肌组织；或有内胚叶成分，如食管、肝和肠管组织等。GFAP、NE阳性，PLAP、β-HCG、OCT4阴性。③低分化癌、未分化癌：EMA、CEA可阳性，CD30、PLAP、AFP、β-HCG、HPL阴性。④胚胎性癌：缺乏Schiller-Duval小体和透明小球，瘤细胞多形性更显著，核分裂活跃伴凝固性坏死，CK、CD30、PLAP阳性。⑤绒毛膜上皮癌：原发性很少见，多为转移性。瘤组织由似细胞滋养层细胞及似合体滋养层细胞构成，合体滋养层细胞β-HCG、HPL阳性。

3.5 治疗与预后

不同类型的生殖细胞肿瘤的治疗方法、生物学行为及预后不同。手术完全摘除肿瘤危险性大，资料显示手术只要解除占位效应即可，多切除肿瘤对术后效果无益[8]，单纯放疗和联合化放疗的5年生存率相近，单纯化疗者复发率高[9-10]，目前但仍强调手术、放疗和化疗的综合治疗措施。临床倾向低剂量放疗结合化疗，能降低患者死亡率，有效改善预后[11-13]，常见化疗方案有VMPP，PEB，PVB、CE等。

颅内生殖细胞肿瘤的预后与组织学分型密切相关，主要取决于恶性程度最高的成分[13]。预后最好的是局限性单纯性生殖细胞肿瘤，如成熟型畸胎瘤能彻底治愈，混合性生殖细胞肿瘤因具有向周围侵袭的生物学特性，预后极差。本例患者术后恢复清醒，有轻微头痛，术后已2个月，现放疗随访中。

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