睡眠医学及血压变异性对合理应用降压药的临床重要性

马彦 孙书臣

·综述·

睡眠医学及血压变异性对合理应用降压药的临床重要性

马彦 孙书臣

动态血压监测与偶测血压相比，能更全面更准确地反映血压的整体水平，并且能够更好地预测靶器官的损害。血压与人体的生物节律密切相关，其昼夜波动通常分为杓型、深杓型、非杓型、反杓型这四种类型的节律。血压变异性的研究与睡眠医学密不可分。针对血压的节律性变异，临床上指导患者适时适量地服用降压药是非常必要的。这既是时辰药理学关注的内容，也是睡眠医学在多学科交叉的临床实践意义之一。

睡眠；生物节律；血压变异性；高血压；降压药；合理用药

节律是生物的基本特征之一，使生物能更好地适应外环境并通过适配的相位关系保持生命过程的协调统一，人体的心理和生理活动也按照一定的方式呈周期性变化的规律，即人体的生物节律。人体的中央昼夜生物钟存在于下丘脑的视交叉上核（Suprachiasmatic Nucleus，SCN）。近年来，与人体的生物节律最密切相关的学科之一，睡眠医学也一直在关注睡眠节律与内科疾病之间的关系。从科研和临床方面看，高血压病及其昼夜节律是关注最多的常见疾病之一。高血压对我国人群不同类型的心血管病的归因危险度均为第一位［1］，而血压变异最大通常发生在清晨，研究发现晨起血压过高是脑卒中发生的独立的危险因素［2］，在从睡眠状态转为清醒并开始活动时，血压从相对较低的水平，在短时间内迅速上升到较高的水平，即 “血压晨峰”现象的出现。国外前瞻性研究结果进一步证实，血压晨峰程度是独立于24 h平均血压水平，且与心、脑、肾等重要脏器损害有密切相关性［3］。

1 血压的昼夜节律

血压是人体的一项重要生理参数，会随着人体生理节奏或外界环境的变化而呈现明显的波动性，即血压的变异性（blood pressure variability）。血压受到如种族、性别、躯体活动、情绪影响、酒精或咖啡因摄入、环境温湿度、膳食成分、睡眠-觉醒、自主神经张力、血管活性激素及血液学和肾脏变化因素等很多因素影响，而这些因素会相互作用于血压的昼夜变化。传统方法因为偶测血压读数测量的次数少，有时会存在测量误差和白大衣效应，并不能完全、可靠地反映血压的真实水平、血压波动和日常活动状态下的情况，因此对高血压病的诊断有一定的局限性。动态血压记录则在一定程度上弥补了偶测血压的不足［4］，可以揭示血压在全天的昼夜变化的客现规律，使我们对高血压病的诊治和研究发生质的飞跃［5］。同时，动态血压与高血压病的靶器官损伤有更高程度的相关性，能更好地预测高血压并发症和死亡的发生和发展［6］。

正常人的昼夜动态血压曲线呈现双峰一谷的形态，即夜间血压最低，清晨起床活动后升高，在上午和下午各有一高峰，傍晚呈缓慢下降趋势，至次日凌晨最低。生理活动和睡眠的都会影响血压的波动，正常人在夜间睡眠期间的血压应较白天降低10%～20%，呈现出昼高夜低的血压模式，也就是所谓的杓型血压节律变异。血压的这种节律变化对适应机体的活动，保护心脑血管正常结构与功能起重要作用［7］。其他的血压变异模式还包括深杓型 （即夜间血压下降幅度≥白天血压的20%）、非杓型 （即夜间血压下降较白天不足10%）和反杓型 （即夜间血压不降低甚至反而升高）。有研究证实血压昼夜节律的异常改变是导致心血管事件发生增加的重要原因，直接或间接地引起靶器官损伤，并与高血压病的终末器官损害有密切相关性［8-14］。

2 睡眠医学对降压药应用的启示

针对血压的节律性变异，临床上指导患者适时适量地服用降压药是非常必要的。这既是时辰药理学关注的内容，也是睡眠医学在多学科交叉的临床实践意义之一。人体自主神经系统的昼夜变化与睡眠—清醒昼夜节律密切相关，血压也受很多调节物质的内源性昼夜节律影响，如血管紧张素、醛固酮、血浆肾素活性、心钠肽、儿茶酚胺等物质的昼夜波动。研究证实，醛固酮水平在白天开始活动时高，在夜间开始休息时降低［15］，心钠肽的睡眠期高峰在时相上与血压峰值相差12 h。田志明等［7］研究了108例血压状态属非勺型的轻至中度原发性高血压患者发现，应用培哚普利片4 mg，4次／d，午后服药组（15—19时）优于清晨服药（6—7时），不仅24 h平稳降低血压，且显著改变血压昼夜节律，较早出现逆转左室肥厚的作用。王凌云等［14］应用洛汀新5～10 mg／d，发现血压高峰期前3 h给药（总有效率87.5%）优于晨起空腹给药（总有效率55.0%）。闫蕊等［16］应用阿司匹林，发现睡前服用阿司匹林可以升高血清一氧化氮值且降低血压。原发性高血压患者睡前服用低剂量（100 mg／d）的阿司匹林可产生降压或协同降压效应，而这种降压效会应随血压水平的升高而增大，但并不随服用阿司匹林时间的延长而显著化［17-18］。但同时学术界关于阿司匹林对血压及血压变异性的影响尚有争议［19］。此外，对于存在高脂血症的高血压患者，若联合应用他汀类药物，相关研究显示，辛伐他汀［20-21］夜服更佳，而氟伐他汀［22-23］、阿托伐他汀［24-25］、瑞舒伐他汀［26］和依折麦布辛伐他汀［27］在不同服药时间与药效则无明显差异。

睡眠障碍会改变患者的内稳态，不仅影响夜间的血压，有些还会影响到白天的血压甚至日间功能，常见的睡眠呼吸障碍、睡眠节律障碍、失眠、周期性肢动症、不宁腿综合征、轮班综合征等均与高血压病及其治疗都密切相关。对高血压患者和健康志愿者的研究显示，与杓型高血压患者相比，非杓型高血压患者在夜间的活动水平显著增高，睡眠效率显著下降，夜间觉醒次数显著增多，睡眠片段化指数显著增高［28］。提示高血压与睡眠疾患之间有较强的相互关系。如临床常见的非杓型血压节律，就多见于睡眠呼吸暂停综合征和严重失眠者［29］。

以睡眠呼吸暂停低通气综合征为例，患者睡眠期间因咽部肌肉塌陷堵塞气道而引起反复出现的呼吸暂停或口鼻气流量明显降低，在临床上主要表现为睡眠打鼾、频繁发生呼吸暂停，引发低氧血症和高碳酸血症可影响全身多个系统，造成极大的危害。通常分为阻塞型、中枢型和混合型三类，其中以阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）最为常见，在高血压尤其是顽固性高血压诊断过程中，已被认为是高血压的独立危险因素之一，也是是顽固性高血压的重要原因和常见伴发病之一［30-31］。睡眠呼吸暂停患者的血压可以表现为清晨高血压或夜间高血压，且血压持续升高，或出现血压伴随呼吸暂停呈周期性升高，或睡眠时血压的水平与呼吸暂停的发生、睡眠时相、低氧程度、呼吸暂停持续时间有明显相关性［32］。临床上若针对OSAHS进行有效治疗，可以使降压效果得到明显改善。因此，在治疗此类高血压病患者时，建议同时对其OSAHS进行评估。

另一常见睡眠疾病失眠，易诱发患者的焦虑或恐惧情绪，由于激活了交感神经肾上腺髓质，分泌大量肾上腺素和去甲肾上腺素，使得心跳加快、呼吸加速、血压升高、心肺脑的血流增加、血糖升高，进一步引起一系列的生理改变，最终会导致冠心病、心力衰竭、高血压、心律失常等心血管疾病的发生［33］。国外很多医生会在失眠患者进行动态血压监测时明确记录其夜晚的活动、睡眠、觉醒等事件，以便更好地将二者结合指导治疗用药。

3 讨论

睡眠医学提供了昼夜节律与睡眠节律与高血压病机制、临床表现、优化治疗等方面的科研和临床价值。临床医生在制定治疗方案前及治疗后，都应注意监测患者的动态血压，以明确患者是否存在非杓型或反杓型、患者的血压峰值时间和低谷时间、是否存在睡眠疾患等，依此选择不同类型、不同作用靶点的药物，并且针对药物作用时间及睡眠-觉醒时间等，调整服药时间。或者，根据生物学需求应用那些能在一天中的不同时间释放其活性物质的药物。临床医生在选用降压药时应当参考血压昼夜节律变化，尽可能使血压峰值与血药浓度峰值吻合，这样既可以有效地、平稳地控制血压，也可减少药物的不良反应，达到最佳治疗效果。

［1］ 王薇，赵冬，刘静.危险的前瞻性研究等.中国35-64岁人群血压水平与10年心血管病发病［J］.中华内科杂志，2004，43：730-73.

［2］Kario K，Pickering TG，Umeda Y，etal.Morning surge in blood Pressure as a predictor of silentand clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensivesaprospective study［J］.Circulation，2003，107（10）：1401 -1406.

［3］ 苏解芬，张涛，唐遇春，等.血压负荷与老年高血压病并靶器官损害［J］.中国临床医学，2004，11（4）：661 -662.

［4］ 聂亚东.24小时动态血压监测在高血压患者中的应用［D］.长春：吉林大学，2006.

［5］Schm ieder RE，Bähr M，Langew itz W，et al Disparities in Blood Pressure Control under various antihypertensive regimens［J］.JHypertens，1989，7（3）：S85-87.

［6］Mancia G.Presidential lecture，Ambulatory Blood Pressure Monitoring：Research and clinical Application［J］.JHypertens，1990，8（7）：S1-S13.

［7］ 田志明，韩建平，张监.不同时间给药对非勺型高血压患者靶器官保护作用的探讨［J］.陕西医学杂志，2007，36（12）：1595-1597.

［8］Verdecchia P，Schillaci G，Zampi I，et al.Blunted fall in blood pressure in hypertensive women with future cardiovascularmorbid events［J］.Circulation，1993，88（3）：986-992.

［9］IngerSihm，Anne Pauline Schroeder，Christian Aalkjar，et al.The relation between peripheral vascular structure，left ventricular hypertrophy，and ambulatory blood pressure in essential hypertension［J］.Am JHy-pertens，1995，8（10）：987-996.

［10］Hiroshi Ijiri，Isao Kohno，Dongfeng Yin，et al.Cardiac arrhythm ias and left ventricular hypertrophy in dipper and nondipper patients with essential hypertension［J］.JpnCirc J，2000，64（7）：499-504.

［11］孙刚，闰旭文，王峰，等.老年原发性高血压患者心脑血管事件与动态血压的关系［J］.中国循环杂志，2000，15（5）：280-282.

［12］欧阳迎春，余琴.“构型”与“非构型”高血压病动态血压变异性与早期肾功能损害的临床研究［J］.四川医学，2001，22（8）：746-7470.

［13］Nishimura M，Uzu T，FujiiT，et al.Disturbed circadian rhythm of urinary album in excretion in non-dipper type of essential hypertension［J］.Am J Nephrol，2002，22（5-6）：455-462.

［14］王凌云.不同给药时间治疗高血压病疗效观察［J］.青岛医药卫生，1999，31（5）：367.

［15］Ramón CH，Diana EA，M ichael H，et al.高血压的时间治疗学［J］.中华高血压杂志，2007，15（8）：620-622.

［16］闫蕊，吕吉元，段丽琴.阿司匹林不同给药时间对轻度高血压患者血压的影响［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2009，7（6）：646-647.

［17］Herm ida RC，Ayala DE，Mojón A，et al.Ambulatory blood pressure control with bedtime aspirin administration in subjectswith prehypertension［J］.Am JHypertens，2009，22（8）：896-903.

［18］Bautista LE，Vera LM.Antihypertensive effects of aspirin：what is the evidence［J］.CurrHypertens Rep，2010，12（4）：282-289.

［19］臧小英.社区老年原发性高血压患者动态血压现况分析及连续护理干预研究［D］.天津医科大学，2011年博士学位论文.

［20］Saito Y，Yoshida S，Nakaya N，et al.Comparison between morning and evening doses of simvastatin in hyperlipidem ic subjects.A double-blind comparative study［J］.ArteriosclerThromb，1991，11：816-826.

［21］Wallace A，Chinn D，Rubin G.Taking simvastatin in themorning compared with in the evening：randomised controlled trial［J］.BMJ，2003，327：788.

［22］Scharnagl H，Vogel M，Abletshauser C，Freisinger F，Stojakovic T，März W.Efficacy and safety of fluvastatin-extended release in hypercholesterolemic patients：morning administration is equivalent to evening adm inistration［J］.Cardiology，2006，106：241-248.

［23］Fauler G，Abletshauser C，Erwa W，et al.Time-ofintake（morning versus evening）of extended-release fluvastatin in hyperlipemic patients is without influence on the pharmacodynam ics（mevalonic acid excretion）and pharmacokinetics［J］.Int J ClinPharmacolTher，2007，45：328-334.

［24］CillaJr DD，Gibson DM，Whitfield LR，et al.Pharmacodynamic effects and pharmacokinetics of atorvastatin after administration to normocholesterolem ic subjects in the morning and evening［J］.JClinPharmacol，1996，36：604-609.

［25］Plakogiannis R，Cohen H，aft D.Effects of morning versus evening adm inistration of atorvastatin in patients with hyperlipidem ia［J］.Am J Health Syst Pharm，2005，62：2491-2494.

［26］Martin PD，M itchell PD，Schneck DW.Pharmacodynamic effects and pharmacokinetics of a new HMGCoA reductase inhibitor，rosuvastatin，aftermorning or evening adm inistration in healthy volunteers［J］.Br J ClinPharmacol，2002，54：472-477.

［27］Yoon HS，Kim SH，Kim JK，et al.Comparison of effects ofmorning versus evening adm inistration of ezetim ibe／simvastatin on serum cholesterolin patients with primary hypercholesterolem ia［J］.Ann Pharmacother，2011，45：841-849.

［28］陈洁霞，周江宁，刘荣玉.“杓型”与“非杓型”高血压患者的静息-活动和睡眠-觉醒昼夜节律［J］.高血压杂志，2005，13（8）：466-468.

［29］Raju N，Sobieraj TM，Hirsh J，et al.Effect of aspirin on mortality in the primary prevention of cardiovascular disease［J］.Am JMed，2011，124（7）：621-629.

［30］肖丹，康健，王秋月，等.阻塞性睡眠呼吸暂停患者睡眠时高血压的发生［J］.中华结核和呼吸杂志，1998，21（11）：645-647.

［31］冀晓敏.高血压合并睡眠呼吸暂停综合征中医证候的回顾性临床研究［D］.北京中医药大学，2012年硕士学位论文.

［32］中国医师协会高血压专业委员会，中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组.阻塞性睡眠呼吸暂停相关性高血压临床诊断和治疗专家共识［J］.中华高血压杂志，2012，20（12）：1119-1124.

［33］胡敏，刁惠民，赵威丽，等.心内科住院患者失眠因素的调查分析［J］.中华护理杂志，2003，38（1）：50-51.

Sleep Medicine and Blood Pressure Variation：Significance to Clinical Application of An ti-hy-pertensive medicines

Ma Yan，Sun Shuchen. Sleep Center，Eye Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences.Beijing 100040，China（Ma Yan）；Division of Interdisciplinary Medicine and Biotechnology，Beth Israel Deaconess Medical Center，Harvard Medical School，Boston 02215，USA（Ma Yan）；Department of Otolaryngology，Guang’anmen Hospital，China A-cademy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China（Sun Shuchen）

Compared with office blood pressuremeasurements，ambulatory blood pressuremonitor has the advantage of revealing the general blood pressure level and better indicating targetorgan damage.Blood pressure is closely related to biological circadian rhythm，and commonly classified as dipping，extreme dipping，non-dipping，and reverse dipping types.The study of BP variation is inseparable to sleepmedicine and BP variation should be involved in appropriatemedication strategies，which is a key part to chronopharmacology，and a significant application of interdisciplinary medicine.

Sleep；Circadian rhythm；B pressure variation；Hypertension；Anti-hypertensive；Medication

100040北京，中国中医科学院眼科医院睡眠中心（马彦）；02215波士顿，哈佛大学医学院BIDMC医学中心多学科交叉医学部 （马彦）；100053北京，中国中医科学院广安门医院耳鼻喉科 （孙书臣）

孙书臣，E-mail：sunsc922＠163.com

Correspondence author：Sun Shuchen，E-mail：sunsc922＠163.com