轻微型肝性脑病诊断研究进展

何润莲综述，杨晋辉审校

轻微型肝性脑病诊断研究进展

何润莲综述，杨晋辉审校

轻微型肝性脑病常并发于肝硬化及各种门体分流术患者。由于缺乏典型的临床表现及生化异常，只能通过心理智能测试及神经电生理等检查发现，其发病率已升至30%～84%。轻微型肝性脑病可对患者的日常生活造成影响，无干预的轻微型肝性脑病易发展为显性肝性脑病。该病尚无公认的诊断“金标准”。本文介绍了国内外对轻微型肝性脑病的诊断方法。

肝性脑病；轻微型；诊断；心理智能；神经电生理

轻微型肝性脑病（minimal hepatic encephalopathy, MHE）是指某些慢性肝病患者虽无明显肝性脑病的临床表现和生化异常，但用精细的智力测试和（或）神经电生理检查可检测出智力、神经和精神的异常而诊断的肝性脑病。由于缺乏典型的临床症状，过去被称为早期肝性脑病或亚临床肝性脑病[1]。1998年，第十一届世界胃肠病大会一致通过将其命名为轻微型肝性脑病[2]。MHE患者存在一定程度的认知功能障碍[3]，生命质量下降[4]。国外报道30%～84%的肝硬化患者并发MHE[5～7]，国内曾峥等[8]报道，约40%的MHE将发展为显性肝性脑病（overt hepatic encephalopathy，OHE）。忽视其诊治将给患者家庭及社会带来巨大的损失。早期诊断并有效治疗MHE可改善患者生命质量，有助于防止MHE发展为OHE。

1 MHE的诊断方法

MHE的诊断前提是明确有可导致HE的基础疾病的存在而患者无显著的临床症状。主要的检测方法有心理智能测试、神经电生理检查、神经影像学、视觉闪烁频率等。

1.1 心理智能测试20世纪80年代，有学者发现肝硬化患者在出现明显的神经症状之前已出现心理智能改变，主要表现在注意力和知觉能力的下降[9]。此后，心理智能测试被广泛应用于MHE的诊断[10]。常用的心理智能测试方法有数字连接试验、数码符号试验等。

1.1.1 数字连接试验（number connection test，NCT）NCT-A是测定将随机排列的1-25个数字按顺序连接所用的时间，主要检测注意功能及精神运动速度。NCT-B是测定患者将数字1～13及字母A～L按对应顺序（1-A，2-B……13）连接起来所需要的时间，常用于分析注意力的分配及执行能力。由于我国不少患者对英文字母并不熟悉，有学者用中文数字一～十二代替英文字母A～L，对患者进行改良NCT-B的测试。NCT简单，快捷、易操作，被认为是检测MHE最有效的心理测试之一，敏感性好。但结果受到年龄、视力、文化程度等因素的影响，易产生学习效应。NCT的参照标准需校正年龄及教育水平两个因素，以免MHE的过度诊断。MHE患者的NCT时间明显延长[11]。Adrover et al[12]测试30例无HE的肝硬化患者及112例正常对照者完成NCT-A及NCT-B所需时间，结果肝硬化患者完成NCT所需时间为正常对照者的近两倍，而其中半数以上的肝硬化患者可能存在MHE。

1.1.2 数码符号试验（digit symbol test，DST）及木块图试验（block design test，BDT）DST和BDT为韦氏成人智力量表的一部分。DST要求受试者尽快准确的在表格里填写数字1-9相对应的符号。BDT要求受试者根据所提供图片，在规定时间内用木块拼出图案。两者主要测试患者的知觉辨别能力、学习能力及综合分析能力。临床多采用NCT及DST结果必要时联合BDT以快速而准确的诊断MHE。国内学者王吉耀等[13]采用NCT-A及DST同时异常作为MHE诊断标准，对全国519例住院肝硬化患者进行MHE早期诊断，结果显示我国39.9%住院肝硬化患者合并MHE。并证实单用DST与联合使用DST及NCT对MHE的诊断具有较高的一致性，故认为应将DST作为诊断MHE的多种心理智能测试中的首选方法。

1.1.3 线追踪试验（line tracing test，LTT）LTT要求受试者用铅笔沿事先画好的线条由下往上画，主要测试患者的一般知觉辨别能力。Riggio et al[14]通过对45例肝硬化MHE患者及34例肝硬化非MHE患者进行LTT测试，结果肝硬化MHE患者完成LTT的时间及错误均明显高于肝硬化非MHE患者。LTT对MHE诊断价值高，但其结果需同时考虑时间及错误两个指标，而LTT的错误常无法被量化，因此不单独使用LTT对MHE进行诊断。石绣江等[15]联合使用NCT、DST、LTT等心理智能测试对121例肝硬化患者进行MHE诊断，检出MHE70例（57.9%），并发现MHE的发病与肝功能Child-Pugh分级不相关，建议应加强肝硬化患者MHE的早期诊断。

1.1.4 点系列试验（serial dotting test，SDT）SDT是让患者在纸上的圆内尽快按要求做点标记。主要测试灵活性及知觉辨别能力。SDT常与NCT、DST、BDT、LTT组成肝性脑病心理测试评分（psychometric hepatic encephalopathy Score，PHES）系统对MHE进行诊断评分，测得值经年龄校正后取平均值，诊断MHE的标准为-4分。Seo et al[16]将PHES用于MHE的诊断，对160例无OHE的肝硬化患者及200例无肝病的对照组进行PHES评分，检出41例（25.6%）MHE患者，并发现PHES分值与肝功能Child-Pugh分级呈正比关系，认为PHES可较好的用于MHE的预测。

1.1.5 画钟试验（clock drawing test，CDT）CDT要求患者在白纸上画出一个钟表的表盘，把数字放在正确的位置上，并用表针标出特定时间的位置。主要测试患者的计划性、视觉记忆和图形重建力、数字记忆及排列能力、视觉空间能力等，常与简易智能状态检查表联合用于阿尔兹海默病的诊断。肝脏疾病引起的高级智能改变主要表现在视觉重建、注意力和精神运动、速度方面。CDT简单易行、文化相关性小。符应征[17]等对65例肝硬化患者及60例健康对照者的进行CDT分值测定发现，肝硬化患者CDT单项异常者占15.3%，而CDT或简易智能状态检查任何一项异常和两项均异常者占40%，认为CDT可用于检测MHE患者的认知功能障碍，与简易智能状态检查表联用可进一步提高其对MHE诊断的敏感性和特异性。

1.1.6 简易智能状态检查表（mini-mental state examination，MMSE）MMSE是较具代表性的认知功能评定量表，主要测试患者的定向力、记忆力、注意力、计算力、回忆能力，在使用MMSE诊断MHE时应注意排除阿尔兹海默病等引起的评分异常。Torres et al[18]通过测试29例肝硬化患者及22例健康对照者MMSE分值发现，肝硬化患者的MMSE总分及各单项分明显低于正常对照组，其中以计算力及注意力分值降低尤明显。MMSE是检测肝硬化患者认知功能障碍有用的工具，但其对MHE诊断的敏感性及特异性仍需更多的临床研究证实。而Koziarska et al[19]则认为由于MMSE在其他认知功能障碍患者中的评分亦表现出降低，故认为其对MHE无诊断意义。

1.2 神经电生理测试

1.2.1 诱发电位（evoked potentials，EP）EP是中枢神经系统对光、声、电等刺激后电活动的综合表现，经计算机叠加技术处理后的图形，包括视觉诱发电位、脑干听觉诱发电位、体感诱发电位及事件相关电位（ERP）。EP反应了兴奋性突触后电位、抑制性突触后电位或二者的综合，故可用于各种脑病时神经元活动变化的研究。MHE患者主要变现为抑制性神经递质的增加和/或兴奋性神经递质的减少，EP结果的异常可能是大脑皮层神经电活动异常的表现。各种EP的检测基本以潜伏期为观察指标，MHE患者潜伏期延长，故EP较心理智能测试客观，且重复性好、可作定量分析，被认为是可以弥补心理智能测试空缺的检查手段，并可作为预测MHE患者病情变化的可靠指标[20]。Cieck-michalska et al[20]通过对37例肝硬化患者及33例健康对照者进行ERP测定，发现一部分心理智能测试正常的肝硬化患者的波形亦在刺激发出后220～400 ms之间表现出异常，从而认为ERP对MHE诊断的敏感性更高。在ERP检测中，以P300电位最为常用，陈桂英[21]等通过测定50例MHE患者及30例健康对照者的EP发现P300异常者（潜伏期大于400ms）占70%（35/50），在所有EP检查中敏感性最高。林言[22]等以NCT-A和DST任意一项异常作为MHE诊断标准，通过测定114例肝硬化患者各项EP发现，以P300ERP诊断无OHE的肝硬化患者MHE敏感度和特异度均较高。认为P300ERP不可替代NCT-A+DST，但可作为补充检测手段，用于NCT-A+DST阴性的肝硬化患者以避免MHE的漏诊。

1.2.2 脑电图（electroencephalogram，EEG）和脑电地形活动图（brain electrical activity mapping，BEAM）EEG是大脑细胞活动时所发生的电活动，正常人的EEG呈α波，HE患者的EEG呈慢节律、高波幅、低频率的特征性三相波，MHE患者的EEG表现为特异性的癫痫样波和非特异性的θ和δ波[23]。Amodio et al[24]对100例肝硬化患者进行HE心理测试评分及EEG检查，结果二者对MHE的诊断表现出较高的一致性，认为EEG可用于MHE的早期诊断。Marchetti et al[25]发现，肝硬化患者EEG的异常波形常出现在顶叶区域，波形异常程度与肝硬化程度及既往有无OHE病史相关，提出EEG可用于预测OHE。

BEAM的原理是将EEG机记录的脑电信息输入计算机进行二次处理，将EEG信号转换成一种能够定量和定位的脑波图像。BEAM中峰频率明显降低是检测MHE患者神经功能障碍的敏感方法，结合θ波中峰频率降低和β2波平均幅度增加以及定位在皮质前中央区较厚的波可以识别约85%的MHE患者[26]。

1.3 抑制性控制试验（Inhibitory control test，ICT）ICT通过

计算机实验技术在500 ms的周期内随机播放英文字母，受试者根据所听英文字母及电脑提示作出正确而快速的反应，主要测试患者的持续注意力及反应抑制能力。Bajaj et al[27]证实，ICT对MHE诊断的敏感性可达88%，且ICT异常与MHE患者发生交通事故显著相关[28]。ICT对MHE诊断敏感性较高，但因其要求受试者熟悉电脑操作而限制了其广泛应用。

1.4 临界闪烁频率（critical flicker frequency，CFF）CFF用于测定当闪光被肉眼感知为连续光时的频率阈值，是反映人眼对光刺激时间分辨能力的指标。MHE患者视网膜胶质细胞肿胀引起人眼对光刺激的反应能力下降，CFF升高。CFF可反映MHE对大脑皮质的损伤，以及星形胶质细胞的代谢状态及其对MHE发病的影响[29]，与心理智能测试关系密切，结果不受年龄、文化程度的影响。Sharma et al[30]认为，CFF较ICT及心理智能测试具有更高的敏感性和特异性（分别为77%和75%），在MHE的诊断中应被优先选择。

1.5 连续反应时间（continuous reaction time，CRT）CRT用来记录受试者从电脑给出信号到做出反应所用的时间，主要测试受试者的反应能力，其操作简单、快捷，但受年龄、性别、文化程度的影响。CRT作为评估肝硬化患者反应能力的指标具有很高的敏感性和特异性[31]，但其对MHE的诊断价值仍需更多的临床试验验证。

1.6 神经影像学

1.6.1 核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）目前用于MHE诊断的MRI方法主要是磁共振波谱成像技术（magnetic resonance spectroscopy，MRS）。MRS主要用于检测并量化患者脑内特异代谢物水平的改变。常通过计算肌醇（MI）、胆碱（Cho），N-乙酰天门冬氨酸（NAA）、谷氨酰胺复合物（Glx）等代谢物的峰下面积及其与肌酐（Cr）的比值来反应MHE患者的脑损伤情况[32]。MHE患者脑损伤主要反应在后扣带回、基底节区、左内侧额叶[32、33]，这些部位MI、Cho的峰下面积减少，MI/Cr、Cho/Cr、NAA显著降低，且与患者静脉血氨水平呈负相关，而Glx峰下面积和Glx/Cr显著升高，而与血氨水平呈正相关。因而MRS的异常结果被认为与高血氨有关，这些发现支持氨中毒引起的星形细胞水肿假说。星形细胞是脑内唯一具有Glx合成通路的细胞，血氨的升高使Glx合成增加并聚集于星形细胞内。为代偿升高的渗透压，MI、Cho等物质进入细胞外间隙，而引起星形细胞内MI、Cho浓度降低。脑内Glx的聚集可能仅反映脑细胞暴露于高血氨环境中，通过氨中毒学说导致MHE的形成。基于生化改变的MRI检查结果客观、精确，不受年龄、性别、视力、文化程度及主观因素的影响，一般认为比神经心理学更敏感，对MHE的诊断具有参考价值，是近年来新兴的检查手段，为非侵入性检查手段，但因昂贵的检查费用且对设备及技术的高要求限制了临床的普及和应用，而被主要应用于科研。

1.6.2 正电子发射计算机断层成像技术（Positron Emission Tomography，PET）Kato et al[34]通过18F-脱氧葡萄糖对肝硬化患者进行脑PET检查，发现MHE患者灰质的糖代谢值较非MHE患者和正常对照组低，非MHE患者基底节的糖代谢值较正常对照组和MHE组为高，除基底节以外的区域，非MHE患者的糖代谢值和正常对照组基本相同。提示脑的糖代谢降低可能影响脑的注意力系统，从而参与MHE的发病。Giewekemeyer et al[35]亦采用18F-脱氧葡萄糖对MHE患者进行脑PET检查，研究发现MHE患者出现运动迟缓与大脑前中央皮层的葡萄糖代谢减少有关。PET结果精确、客观，但其对MHE诊断的特异性和敏感性价值仍需进一步证实。

1.7 其他诊断方法主要为血清生物学标志物的检测，通过对MHE患者血清标本的代谢组学研究，以液相色谱-质谱为核心技术。谢武等[36]发现可找到并区分健康人与MHE患者的代谢标志物，但MHE的代谢标志物的定性、定量表达仍需进一步研究。近年来，血清3-硝基络氨酸作为MHE的生物标志物检测也见报道，Montoliu et al[37]发现其对MHE诊断的敏感性及特异性均高，并可用作MHE患者预后评价的指标。

2 展望

以上方法从不同角度对MHE进行诊断评价，各有其优缺点，侧重点各不相同，不可相互取代。目前国内外尚无诊断MHE的“金标准”，常采用心理智能测试及脑诱发电位两者或两者之一异常诊断MHE。各种诊断方法的敏感性及特异性难以界定，同时，由于受地域环境，经济水平等因素制约，目前国内外用于诊断MHE的方法不尽相同，正常参考值也不完全一致，因此有必要进一步深入探讨，并制定一套简单易行、廉价、可靠程度高的诊断方法及诊断标准，使各种数据之间具有可比性，使MHE得到早期诊断和及早治疗。

[1]Montgomery JY，Bajaj JS.Advances in the evaluation and management of minimal hepatic encephalopathy.Curr Gastroenterol Rep，2011，13（1）:26-33.

[2]Ferenci P，Lockwood A，Mullen K，et al.Hepatic encephalopathy-definition，nomenclature，diagnosis，and quantification:final report of the working party at the 11th World Congresses of Gastroenterology，Vienna，1998.Hepatology，2002，35（3）:716-721. [3]Lee S，Park JY.Prediction of minimal hepatic encephalopathy. Saudi J Gastroenterol，2012，18（5）:299-300.

[4]Bajaj JS.Minimal hepatic encephalopathy matters in daily life. World J Gastroenterol，2008，14（23）:3609-3615.

[5]Kato A，Tanaka H，Kawaguchi T，et al.Nutritional management contributes to improvement in minimal hepatic encephalopathy and quality of life in patients with liver cirrhosis:A preliminary，prospective，open-label study.Hepatol Res，2012，43（5）: 452-458.

[6]Butterworth RF.Editorial:rifaximin and minimal hepatic encephalopathy.Am J Gastroenterol，2011，106（2）:317-318.

[7]Sharma P，Sharma BC，Puri V，et al.Critical flicker frequency: diagnostic tool for minimal hepatic encephalopathy.J Hepatol，2007，47（1）:67-73.

[8]曾峥，李瑜元.亚临床肝性脑病自然病程的变化.中华消化杂志，2004，24（1）:61-62.

[9]Weissenborn K.Psychometric tests for diagnosing minimal hepatic encephalopathy.Metab Brain Dis，2013，28（2）:227-229.

[10]Kappus MR，Bajaj JS.Assessment of minimal HE（with emphasis on computerized psychometric tests）.Clin Liver Dis，2012，16（1）:43-55.

[11]Bragagnolo MA J，Teodoro V，Lucchesi LM，et al.Minimal hepatic encephalopathy detection by neuropsychological and neurophysiological methods and the role of ammonia for its diagnosis.Arq Gastroenterol，2009，46（1）:43-49.

[12]Adrover R，Barrio M，Albuquerque MM，et al.Validation of the number connection test for identifying patients with minimal hepatic encephalopathy.Acta Gastroenterol Latinoam，2012，42（2）:105-111.

[13]Wang JY，Zhang NP，Chi BR，et al.Prevalence of minimal hepatic encephalopathy and quality of life evaluations in hospitalized cirrhotic patients in China.World J Gastroenterol，2013，19（30）:4984-4991.

[14]Riggio O，Ridola L，Pasquale C，et al.A simplified psychometricevaluationforthediagnosisofminimalhepaticencephalopathy.Clin Gastroenterol Hepatol，2011，9（7）:613-616.

[15]石绣江，王月，范晓棠，等.肝硬化患者轻微肝性脑病临床相关危险因素分析.实用肝脏病杂志，2012，15（6）:542-544.

[16]SeoYS，YimSY，JungJY，etal.Psychometrichepaticencephalopathy score for the detection of minimal hepatic encephalopathy in Korean patients with liver cirrhosis.J Gastroenterol Hepatol，2012，27（11）:1695-1704.

[17]符应征，谢俊维.画钟试验和MMSE在轻微肝性脑病诊断中的应用.医学临床研究，2007，24（8）:1280-1282.

[18]Torres DS，Abrantes J，Brandao-Mello CE.Cognitive assessment ofpatientswithminimalhepaticencephalopathyinBrazil. Metab Brain Dis，2013，28（3）:473-483

[19]Koziarska D，Wunsch E，Milkiewicz M，et al.Mini-mental state examination in patients with hepatic encephalopathy and liver cirrhosis:a prospective，quantified electroencephalography study. BMC Gastroenterol，2013，13:107-113.

[20]Cieck-michalska J，Wojcik M，Wyczesany S，et al.Cognitive evoked response potentials in patients with live cirrhosis-without diagnosis of minimal or overt hepatic encephalopathy.A pilot study.J Physiol Pharmacol，2012，63（3）:271-276.

[21]陈桂英，李锦，冯佩章.P300等诱发电位对亚临床肝性脑病早期诊断的意义.现代电生理学杂志，2003，10（1）:10-12.

[22]林言，范燕萍，余建军，等.诱发电位对肝硬化患者轻微肝性脑病的诊断价值.中华消化杂志，2010，30（7）:444-447

[23]Velissaris D，Karanikolas M，Kalogeropoulos A，et al.Pituitary hormone circadian rhythm alterations in cirrhosis patients with subclinicalhepaticencephalopathy.WorldJGastroenterol，2008，14（26）:4190-4195.

[24]Amodio P，Campagna F，Olianas S，et al.Detection of minimal hepaticencephalopathy:normalizationandoptimizationofthe psychometric hepatic encephalopathy score.A neuropsychological and quantified EEG study.J Hepatol，2008，49（3）:346-353.

[25]Marchetti P，D'Avanzo C，Orsato R，et al.Electroencephalography in patients with cirrhosis.Gastroenterology，2011，141（5）: 1680-1689.

[26]Kullmann F，Hollerbach S，Lock G，et al.Brain electrical activity mapping of EEG for the diagnosis of（sub）clinical hepatic encephalopathy in chronic liver disease.Eur J Gastroenterol Hepatol，2001，13（5）:513-522.

[27]Bajaj JS，Hafeezullah M，Franco J，et al.Inhibitory control test for the diagnosis of minimal hepatic encephalopathy.Gastroenterology，2008，135（5）:1591-1600.

[28]Bajaj JS.The modern management of hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther，2010，31（5）:537-547.

[29]Lauridsen MM，Jepsen P，Vilstrup H.Critical flicker frequency and continuous reaction times for the diagnosis of minimal hepaticencephalopathy:acomparativestudyof154patients with liver disease.Metab Brain Dis，2011，26（2）:135-139.

[30]Sharma P，Kumar A，Singh S，et al.Inhibitory control test，critical flicker frequency，and psychometric tests in the diagnosis of minimal hepatic encephalopathy in cirrhosis.Saudi J Gastroenterol，2013，19（1）:40-44.

[31]Lauridsen MM，Thiele M，Kimer N，et al.The continuous reaction times method for diagnosing，grading，and monitoring minimal/covert hepatic encephalopathy.Metab Brain Dis，2013，28（2）:231-234.

[32]Singhal A，Nagarajan R，Hinkin CH，et al.Two-dimensional MR spectroscopy of minimal hepatic encephalopathy and neuropsychological correlates in vivo.J Magn Reson Imaging，2010，32（1）:35-43.

[33]Chen HJ，Jiao Y，Zhu XQ，et al.Brain dysfunction primarily related to previous overt hepatic encephalopathy compared with minimalhepaticencephalopathy:Resting-statefunctionalMR imaging demonstration.Radiology，2013，266（1）:261-270.

[34]KatoA，SuzukiK，KanetaH，etal.Regionaldifferencesin cerebral glucose metabolism in cirrhotic patients with subclinical hepatic encephalopathy using positron emission tomography. Hepatol Res，2000，17（3）:237-245.

[35]Giewekemeyer K，Berding G，Ahl B，et al.Bradykinesia in cirrhotic patients with early hepatic encephalopathy is related to a decreased glucose uptake of frontomesial cortical areas relevant for movement initiation.J Hepatol，2007，46（6）:1034-1039.

[36]谢武，姚春，姚凡，等.基于液相色谱-质谱（LC-MS）技术对轻微型肝性脑病的实验研究.山西中医，2012，28（30）:46-48.

[37]Montoliu C，Cauli O，Urios A，et al.3-nitro-tyrosine as a peripheral biomarker of minimal hepatic encephalopathy in patients with liver cirrhosis.Am J Gastroenterol，2011，106（9）: 1629-1637.

（收稿：2013-08-20）（校对：张骏飞）

Diagnosis of minimal hepatic encephalopathy

He Runlian，Yang Jinhui.Second Affiliated Hospital，Kunming Medical University，Kunming 650101

Minimal hepatic encephalopathy(MHE)is a common complication of decompensated liver cirrhosisor in patients with various portal-systemic shunt.Due to lack of typical clinical features and biochemical abnormally，MHE can only be diagnosed through psychometric or neurophysiological tests.And its incidence has increased to 30%to 84%.MHE affects daily life of patients，and it may make progress to overt hepatic encephalopathy without intervention.So far，there is no well established method to define its diagnosis as golden standard.This review mainly introduces the diagnostic methods applied at home and abroad.

Minimal hepatic encephalopathy;Diagnosis;Psychometric tests;Neurophysiological tests

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.03.033

650101 昆明市昆明医科大学第二附属医院肝胆胰内科

何润莲,女，26岁，硕士研究生。E-mail: 714472452@qq.com

杨晋辉，E-mail:yangjinhui110415@sina.com