乙型肝炎病毒相关性肾炎治疗研究进展

苏明雪综述，刘传苗审校

·综述·

乙型肝炎病毒相关性肾炎治疗研究进展

苏明雪综述，刘传苗审校

乙型肝炎病毒相关性肾炎（HBV-GN）是我国常见的继发性肾小球肾炎，多见于儿童和年青人。自发现乙型肝炎病毒感染与肾小球肾炎相关已有30余年，但HBV-GN的治疗至今仍存在较大的争议。本文重点介绍该领域的研究进展。

慢性乙型肝炎；肾炎；干扰素-α；核苷（酸）类似物；治疗

乙型肝炎病毒相关性肾炎（hepatitis B virus-associated glomerulonephritis,HBV-GN）是指由HBV感染引起的免疫复合物性肾小球疾病。1971年，Combes et al[1]首次报道1例53岁膜性肾小球肾炎患者，其肾穿刺活组织检查被证实含有HBV抗原的免疫复合物沉积，自此HBV感染导致肾小球肾炎得到重视。1989 年我国将该病统一命名为乙型肝炎病毒相关性肾炎。资料显示我国HBV感染伴肾小球肾炎的发生率为6.8%～20.0%，HBV-GN占肾小球肾炎的16.6%～32.0%。本病好发于2～12岁儿童和20～40岁的青年人，多见于男性。

虽然随着乙肝疫苗接种的普及，HBV-GN的发病率已有所下降，但其仍是我国儿童的一种常见的继发性肾脏病[2～4]。多数HBV-GN以肾病综合征及轻微的血尿、蛋白尿为主要变现。儿童HBV-GN患者的病程多呈自限性，发展为肾衰竭者较少见，而成人HBV-GN患者病程则常呈缓慢进展，最终发展为慢性肾功能衰竭[5]。因此降低蛋白尿和减慢肾脏损害进展对于HBV-GN患者至关重要[6]。现就近年来其在治疗方面的进展作一综述。

1 抗HBV治疗

由于大部分患者特别是儿童有自发缓解倾向，因此HBV-GN患者是否需要采取抗病毒或免疫抑制剂治疗仍未得到统一[6]。有研究表明,随着HBV复制活动减弱以及乙型肝炎e抗原（HBeAg）的清除，HBV-GN患者的蛋白尿缓解，肾功能得到改善，因而抗病毒疗法已逐渐成为治疗HBV-GN的首选方法[2，7]。Zhang[6]et al对HBV-GN的治疗进行Meta分析，结果显示HBV-GN患者予以抗病毒治疗后，蛋白尿缓解率为91%，显著高于一般支持治疗组（56%）；同时其HBeAg清除率在抗病毒治疗组达59.7%，与一般支持治疗组（8.33%）相比有明显提高，从而提示HBV-GN患者蛋白尿的缓解与其HBeAg的清除显著相关。有资料显示，对于表现为病毒复制活跃、高病毒载量和活动性肝炎的HBV-GN患者，接受抗病毒治疗更容易使肾脏受益[2]。

1.1 干扰素研究显示，干扰素能使大多数HBV-GN，尤其是乙型肝炎病毒相关性膜性肾病（hepatitis B virus-associated membranous nephropathy，HBV-MN）患者蛋白尿消退、HBsAg和HBeAg 血清学转换，肝肾功能长期改善[8，9]。Bhimma et al[10]观察24例活组织检查确诊的黑人儿童HBV-GN患者，给予α-2b干扰素治疗，剂量为10 MIU/m2，3次/w，疗程16w。在第40w随访期末时，治疗组中的10例（52.6%）患者蛋白尿缓解、HBeAg转阴、HBV-DNA水平降低，并未出现严重副作用；而对照组的20例患者中仅5%患者HBeAg自发转阴，其蛋白尿均未减退。曹春蕊等[11]经过一项Meta分析认为，干扰素治疗HBV-GN可有效的控制尿蛋白，疗效确切，长期随访效果稳定，无严重不良反应出现。

1.2 核苷（酸）类似物扰素核苷（酸）类似物如拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替诺福韦通过抑制HBV DNA聚合酶、终止DNA链的合成，从而抑制病毒的复制[2]。孟繁平等[12]认为，核苷（酸）类似物治疗HBV-GN可显著降低

尿蛋白、升高血清白蛋白（serum albumin，ALB）、降低HBV-DNA水平、缓解肾病综合征的临床症状，疗效满意，且耐受性好，未见明显不良反应。

1.2.1 拉米夫定（lamivudine，LAM）最早经批准用于抗HBV病毒的核苷类药物，其对HBV-MN效果较好，可用于不耐受干扰素的HBV-GN患者。LAM可显著减轻HBV-GN患者的尿蛋白，升高ALB，有助于丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate amino transferase，AST）恢复正常以及HBV-DNA水平的降低[12]。Tang[13]等应用LAM治疗10例HBsAg（+）的HBV-GN患者，在治疗的第1年，实现显著地蛋白尿减退、ALB上升、ALT水平正常化、循环HBV-DNA消失。其中4（40%）和6（60%）例患者分别在第6和第12个月达到蛋白尿的完全缓解。丁明权[14]应用LAM 100mg，1次/d，治疗11例HBV-GN患者，在治疗的第6和第12个月患者的肝肾功能明显改善，尿蛋白定量降低、ALB升高、肾病综合征临床症状缓解，总有效率为90.91%，病毒学应答总有效率为72.73%。也有报道[13，15，16]认为LAM引起的酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸（YMDD）变异率在治疗第1年达23%，在治疗第5年达65%。因此，LAM长期应用于HBV-GN患者的合理性受到质疑。

1.2.2 阿德福韦酯（adefovir dipivoxil，ADV）ADV能抑制HBV DNA多聚酶活性，终止病毒DNA链的延长，从而抑制病毒复制。对野生型HBV和LAM耐药突变型HBV都有抑制作用，长期用药效果好，耐药和病毒变异率均较低，但大剂量使用有肾毒性，应用中应密切监测肾功能。孙希平等[17]采用ADV10 mg/d联合泼尼松治疗29例HBV-GN患者1年，总有效率达89.7%，显效率为69.0%，无效仅3例，提示ADV联合糖皮质激素治疗HBV-GN疗效显著、安全、费用低。李东复等[18]应用ADV 100 mg/d治疗6例代偿期肝硬化合并HBV-GN患者，治疗3个月和6个月后，HBeAg阴转率分别达16.7%和66.7%；HBV-DNA阴转率分别达33.3%和83.3%；乙型肝炎e抗体（HBeAb）的阳转率均达到16.7%；其中2例患者的尿蛋白减少至0.3g/d、3例患者的尿蛋白减少至治疗前的50%；治疗1年后3例患者完全缓解、2例患者部分缓解，提示ADV对于代偿期肝硬化合并HBV-GN患者的治疗是安全有效的。

1.2.3 恩替卡韦（entecavir，ETV）ETV为环戊基鸟嘌呤核苷类药物，能强效抑制HBV-DNA复制，是目前作用较强的抗病毒核苷类药物。雷红卫[19]应用LAM 100mg/d、ETV 0.5mg/d分别治疗25例HBV-GN患者24w，通过对比观察，认为ETV对HBV-GN的疗效优于LAM。岳凤娥等报道[20]1例HBV-DNA为6.3×107copies/ml、伴血尿、蛋白尿及肝功能异常的HBV-GN患者，予以肾炎康复片治疗1月后效果不满意，尿常规无改善，改用ETV0.5 mg/d治疗3个月后尿常规、肾功能恢复正常，HBV-DNA＜103copies/ml。肖静等[21]报道应用ETV联合甲泼尼龙治疗20例HBV-GN患者，总有效率达100%。朱丽君[22]等报道，应用ETV0.5 mg/d治疗30例HBV-GN患者，治疗3个月总有效率达83.33%，6个月总有效率达93.33%。

1.2.4 替比夫定（telbivudine，LdT）LdT为新研发的抗HBV药物2β2L核苷类似物，抑制HBV复制较LAM、ADV强，且又有较高的的HBeAg血清学转换率，且停药后HBeAg血清学转换维持时间较长。但与LAM耐药位点相同，LAM耐药者，不能选用该药。其1 年后基因耐药发生率为2.7%～4.4%。

1.2.5 替诺福韦（tenofovir，TDF）TDF能有效的抑制HBV聚合酶，在慢乙肝的治疗中显示显著效果。对于有研究报道持续应用TDF治疗3年时，72%的HBeAg（+）患者和87%的HBeAg（-）患者血清HBV-DNA＜400 copies/ml，亦未发现耐药变异[23]。

2 糖皮质激素治疗

糖皮质激素在HBV-GN患者中的应用目前仍有争议，一些研究[6，23，27]认为糖激素可能会增强HBV病毒复制，对HBV-GN患者产生不利影响，认为糖皮质激素在HBV-GN患者（特别是HBV病毒负荷及严重肝功能异常）应避免应用。但有研究[28]认为虽然糖皮质激素可以使HBV病毒复制增强，但这种病毒复制的增强多是一过性，而且先前也有研究表明在撤除激素时，机体的免疫力会有反弹引起的血清HBV-DNA浓度下降，在有些患者中这有利于HBV清除。故目前大多数人认为对HBV-GN应慎重使用激素，若病情需要如严重低蛋白血症和大量蛋白尿，且肝病稳定、血清HBV无明显复制时可短疗程适当剂量给予泼尼松（1 mg/kg.d）口服，疗程少于8w，尿蛋白减少和症状改善后停用激素，对于HBV DNA（+）患者多先给予抗病毒治疗，使HBV-DNA转阴或降到理想水平后再联合激素可取得理想疗效，但应密切观察HBV复制指标和肝功能变化情况，无效及时撤药；如有效可逐渐减量，持续6 个月以上。

3 免疫抑制剂治疗

HBV-GN属免疫介导的肾小球肾炎，有应用免疫抑制剂的指征，但免疫抑制剂可能加快HBV复制和肝脏损伤，应慎重使用。也有观点认为，免疫抑制剂对表现为肾病综合征或大量蛋白尿的HBV-GN有改善蛋白尿、延缓肾脏病变的作用，可严密监控病毒学指标的前提下短期试用免疫抑制剂治疗。

3.1 来氟米特能够通过对嘧啶合成、抗体分泌和T、B 淋巴细胞活性的抑制达到免疫作用。邓声莉等[29]对14例HBV-GN患者予以来氟米特20 mg/d、泼尼松30-40 mg/d及LAM100 mg/d联合治疗，12周后患者的尿蛋白、HBV-DNA定量逐渐下降、ALB逐渐上升、肾脏病变也随之改善；3个月后完全缓解5例（35.7%），部分缓解7 例（50%），总有效率达85.7%，且未发现来氟米特的严重不良反，提示三药联合治疗HBV-GN疗效显著，可作为HBV-GN的常规治疗方案。

3.2 霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）又名吗替麦考酚酯，选择性抑制T、B淋巴细胞的复制和增殖，抑制细胞免疫反应和抗体生成[30]。成彩联等[31]报道应用MMF1.0-1.5 g/d、甲泼尼龙0.4 mg/（kg.d）、LAM100 mg/d联合治疗24例HBV-GN患者，6个月后9例（37.5%）完全缓解，11例（45. 8%）部分缓解，4例（16.7%）无效，总有效率达83.3%，且未发现明显不良反应及病毒复制增加。骆丹[32]应用MMF1.5g/d联合LAM100mg/d治疗30例HBV-GN患者，治疗6个月的总有效率为83.3%，明显高于对照组（仅采用LAM治疗）的36. 4%，认为MMF联合LAM是治疗HBV-GN的有效方法。

4 阿糖胞苷治疗

阿糖腺苷主要抑制DNA 多聚酶及核苷酸还原酶，从而抑制病毒复制，目前的单磷酸阿糖腺苷已常用于乙肝抗病毒治疗，可用于治疗HBV-GN，与免疫调节剂联合应用效果更好。Lin et al[33]报道了24例予以糖皮质激素治疗后仍表现为持续蛋白尿、血清HBsAg和HBeAg及HBV-DNA阳性的HBV-MN患者，改用阿糖腺苷治疗2周和胸腺肽治疗6个月后，实现蛋白尿显著缓解和HBV血清抗体转化。

5 中西医结合治疗

HBV-GN属中医学水肿、尿浊、胁痛、黄疸、虚损等病范畴。鉴于目前尚无治疗HBV-GN 的特效方案，遂应重视综合治疗。因此，中西医结合治疗具有良好的发展前景。中医基于整体观念、辩证论治、“肝肾同源”等理论，治疗上应辨证与辨病相结合，以扶正祛邪、标本兼治为原则。祛邪重在清热解毒利湿，扶正以补益脾肾为主，兼以活血化淤，部分患者可出现以血尿为主的情况，治疗当以清热凉血和滋阴凉血为法。杨炳中等[34]采用LAM100 mg.d-1、雷公藤总苷片0.5 mg.kg.d-1、蝮蛇抗栓酶0.01 U.kg.d-1联合治疗30例儿童HBV-GN 患者，结果显示，联合治疗组的总有效率为96.7%，明显高于对照组（仅予以雷公藤总苷片0.5 mg.kg.d-1的66.7%，且两组均未发现严重不良反应，提示三药联合治疗对儿童HBV-GN患者安全有效。段阳日[35]应用LAM、MMF和中药联合治疗22例HBV-GN患者，结果显示，研究组患者经6 个月中西结合治疗后的总有效率达100.0%，明显高于对照组（仅予以LAM和MMF治疗）的77.27%，提示联合予以LAM、MMF和中药治疗HBV-GN具有较好的临床疗效，能够更明显的改善蛋白尿及肝功能，改善患者肝、肾、脾的损伤。

6 一般对症治疗

鉴于HBV-GN有自发缓解的可能，也有观点认为，对于一般病例尤其是儿童患者，可仅给予护肝、抗凝、利尿消肿、控制血压等对症支持治疗。

7 小结和展望

HBV 慢性持续感染主要累及肝脏，可导致慢性乙肝、肝硬化，也可引起肝外病变。肾脏是HBV 感染后的主要肝外受累器官之一，可导致HBV-GN。HBV-GN是一个与HBV感染有关的基于致病因素的协同作用下复杂的、多级的过程，宿主的反应及基因易感性造成多器官损害。其发病机制包括免疫复合物沉积、病毒直接损伤、免疫缺陷和遗传因素等，其中，免疫复合物沉积是目前公认的主要发病机制。HBV 感染对HBV-GN 发病及预后有着重要的影响，故明确

发病机制、提高诊疗水平、早期诊断、早期治疗有着极为重要的意义，不仅能有效阻止HBV-GN 的进展，而且能大大降低死亡率。目前，HBV-GN的治疗药物主要包括抗病毒药物（干扰素及核苷酸类似物）、糖皮质激素、免疫抑制剂（来氟米特及霉酚酸酯）、阿糖胞苷、中医药等。但关于HBV-GN的最佳治疗方案迄今尚无定论，其治疗要个体化，应依据其临床表现类型、肾脏病理类型、血HBV-DNA水平、肝功能情况、免疫状态及是否高凝状态等决定合理有效的方案。目前大多数人认为，HBV-GN的治疗应以抗病毒为主，以期在最短的时间内最大限度的抑制HBV的复制。在抗病毒药物的基础上慎重加用激素和（或）免疫抑制剂，并积极寻找新的更为有效的抗病毒药物，而加用中医药可能提高疗效，亦在积极探讨中。相信随着研究的进一步深入，HBV-GN 的治疗将取得更大的进步。

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（收稿：2013-07-17）

（校对：张骏飞）

论文撰写规范

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Progress in the treament of hepatitis B virus-associated glomerulonephritis

Su Mingxue，Liu Chuanmiao.Department of Infectious Diseases，First Affiliated Hospital，Bengbu Medical College，Bengbu 233000，Anhui Province，China

Hepatitis B virus-associated glomerulonephritis （HBV-GN）is a common clinical secondary renal disease in China，which is mostly seen in children and young adults. It has been more than 30 years since the discovery of the association between hepatitis B virus（HBV）infection and the occurrence of glomerulonephritis. However，controversy still lie in the treatment of HBV-GN since then. We aim to give a brief introduction of research and progress in the treatment of HBV-GN.

Chronic hepatitis B；Nephritis；Interferon-alpha；Nucleotide analogue；Treatment

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.03.032

233000 安徽省蚌埠市蚌埠医学院第一附属医院感染病科

苏明雪，女，25岁，硕士研究生。主要从事分子病毒学的基础和相关临床研究。E-mail:mingxuesu2@163.com

刘传苗，E-mail: liuchuanmiao119@sina.com